Hvordan behandles akutt myeloblastisk leukemi?

Generell strategi for behandling av akutt myeloid leukemi

I moderne hematologi må leukemibehandling, inkludert akutt myeloblastisk leukemi, utføres på spesialiserte sykehus i henhold til strenge programmer. Programmet (protokollen) inkluderer en liste over studier som kreves for diagnostikk og en streng tidsplan for implementeringen av disse. Etter fullført diagnostikkfase mottar pasienten behandlingen som er fastsatt i denne protokollen, med streng overholdelse av tidspunktet og rekkefølgen av terapielementene. For tiden er det flere ledende forskningsgrupper i verden som analyserer diagnose og behandling av akutt myeloblastisk leukemi hos barn i multisenterstudier. Dette er de amerikanske forskningsgruppene CCG (Children's Cancer Group) og POG (Pediatric Oncology Group), den engelske gruppen MRC (Medical Research Council), den tyske gruppen BFM (Berlin-Frankfurt-Münster), den japanske CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), den franske LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), den italienske AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) og andre. Resultatene av forskningen deres er de viktigste kildene til moderne kunnskap om diagnose, prognose og behandling av akutt myelogen leukemi hos barn.

Hovedmålet med behandlingen er utryddelse av den leukemiske klonen med påfølgende gjenoppretting av normal hematopoiese.

Det første stadiet er induksjon av remisjon. For prognose er det viktig å evaluere sensitiviteten til behandlingen etter induksjonskuren. Den endelige vurderingen, i henhold til de fleste protokoller, utføres etter to behandlingskurer.

Postremisjonsterapi bør bestå av minst tre blokker. Dette kan være kjemoterapi alene eller kjemoterapi etterfulgt av autolog eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon. Noen terapeutiske regimer inkluderer vedlikeholdsbehandling. Et viktig element er forebygging og behandling av CNS-lesjoner ved intratekal administrering av cytostatika, systemisk høydosebehandling og noen ganger kranial bestråling. Hovedlegemidlet for intratekal behandling ved akutt myelogen leukemi er cytosinarabinosid; noen protokoller bruker i tillegg prednisolon og metotreksat.

Moderne behandling av akutt myelogen leukemi bør differensieres, dvs. variere i intensitet (og dermed i toksisitet) avhengig av risikogruppen. I tillegg bør behandlingen være så spesifikk som mulig.

Induksjonsbehandling

Cytotoksisk behandling av akutt myelogen leukemi forårsaker forbigående, men alvorlig myelosuppresjon med høy risiko for infeksjoner og hemoragiske komplikasjoner. Spekteret av cytostatiske legemidler som er effektive mot akutt myelogen leukemi er ganske lite. Basislegemidler er cytosinarabinosid, antracykliner (daunorubicin, mitoksantron, idarubicin), etoposid, tioguanin.

Klassisk sett utføres induksjon av remisjon av akutt myeloid leukemi med en syv-dagers kur. I løpet av alle 7 dagene får pasienten cytosin-arabinosid i en dose på 100–200 mg/(m² ^x dag), som kombineres med daunorubicin i en dose på 45–60 mg/(m² ^x dag) i tre dager. De fleste protokoller er basert på denne klassiske "7 + 3"-ordningen, hvor tioguanin, etoposid eller andre legemidler kan legges til. Ved bruk av slike terapeutiske ordninger oppnås remisjon hos 90 % av pasientene.

I 1989–1993 gjennomførte CCG en studie av 589 barn med akutt myelogen leukemi. Studien viste fordelen med induksjon i det intensive tidsbestemte regimet. Essensen av dette regimet er at pasientene får induksjonsbehandling bestående av to identiske 4-dagers kurer med et intervall på 6 dager. Hver behandlingskur inkluderer cytosinarabinosid, daunorubicin, etoposid og tioguanin. Behovet for å gjenta behandlingskuret strengt med et fast intervall, uavhengig av hematopoieseindeksene, skyldes det faktum at leukemiske celler som var utenfor den mitotiske fasen under den første kuren, vil gå inn i den når den andre kuren starter og vil bli utsatt for den cytotoksiske effekten av cellegiftmedisiner. Fordelen med intensiv tidsbestemt behandling er en pålitelig økning i EFSc med 27 % hos pasienter som fikk samme behandling i standardregimet, til 42 %. CCG har nå publisert data fra en pilotstudie av intensiv tidsbestemt induksjon med idarubicin, som viser fordelene med dette legemidlet i induksjonsbehandling hos barn.

MRC-gruppen i AML-9-studien (1986) viste fordelene med langvarig induksjonsbehandling (5-dagers induksjon med daunorubicin, cytosinarabinosid og tioguanin ble sammenlignet med 10-dagers induksjon). Til tross for en høyere dødsrate fra toksisitet (21 versus 16 %), var andelen som oppnådde remisjon høyere i gruppen som fikk langvarig behandling. Den neste studien av denne gruppen - AML-10 - inkluderte 341 barn. Induksjonsbehandling i AML-10 var basert på standarddoser av cytosinarabinosid og daunorubicin med tillegg av et T-legemiddel - etoposid eller tioguanin, avhengig av randomiseringsgruppen. Induksjonen i AML-12 (529 barn ble inkludert i studien) besto av ADE-regimet (cytosinarabinosid + daunorubicin + etoposid), og i den andre randomiseringsgruppen AME-regimet (cytosinarabinosid + mitoksantron + etoposid). Remisjon i begge studiene var 92 %, død i induksjons- og resistent akutt myeloid leukemi var 4 % hver. Remisjonsraten i begge armene av AML-12-protokollen (ADE og AME) var tilnærmet identisk – 90 og 92 %. Tidlig på 1990-tallet økte DFS ved akutt myeloid leukemi fra 30 til 50 %; siden 1995 (AML-12-protokollen) har dette tallet vært 66 %.

Induksjon i henhold til LAME-studiegruppeprotokollen består av standarddoser av cytosinarabinosid og mitoksantron (total dose 60 mg/m2 ⁾, remisjon ble oppnådd hos 90 % av pasientene.

I Russland er BFM-gruppeprotokollene de mest kjente. Frem til 1993 bestod induksjonsbehandlingen av en kur med ADE (cytosinarabinosid + daunorubicin + etoposid). I følge AML-BFM-93-protokollen (studien inkluderer 471 barn) var induksjonsbehandlingen i den ene randomiserte gruppen den samme - ADE, i den andre gruppen bestod den av cytosinarabinosid, etoposid og idarubicin. Nivået av oppnådd remisjon blant alle pasienter var 82,2 %. Det ble vist at introduksjon av idarubicin økte reduksjonen av blaster hos pasienter betydelig innen den 15. dagen etter starten av induksjonsbehandlingen, men dette påvirket ikke hyppigheten av oppnådd remisjon og DFS, som var lik i disse gruppene.

Post-induksjonsbehandling

De fleste protokoller for postremisjonsbehandling involverer to eller flere kurer med cytostatika. Som regel er minst én kur med polykjemoterapi basert på høye doser cytosinarabinosid (1–3 g/m2 ⁱ én administrering). Ytterligere legemidler er etoposid og/eller antracykliner (idarubicin eller mitoksantron).

De mest vellykkede protokollene inkluderer tre cellegiftblokker etter remisjon, hvorav noen administreres i et intensivt tidsregime og/eller ved bruk av høye doser cytosinarabinosid.

Hematopoietisk stamcelletransplantasjon

Moderne behandling for akutt myeloblastisk leukemi involverer hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) for visse pasientkategorier. Det finnes to fundamentalt forskjellige typer transplantasjon – allogen og autolog.

Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon er en effektiv, men svært giftig metode for antileukemisk behandling. Den antileukemiske effekten av allo-HSCT oppnås ved kondisjonering med ablativ kjemoterapi og den immunologiske effekten av "graft versus leukemi" - motsatt side av "graft versus host"-syndromet. Siden 1990 har det blitt observert forbedring i behandlingsresultater hos barn som fikk standard remisjonsinduksjon basert på bruk av cytosinarabinosid og antracykliner, konsolideringsbehandling og, i nærvær av en beslektet HLA-identisk donor, allogen HSCT. Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon er den mest effektive metoden for å forebygge tilbakefall, men under den første remisjonen av akutt myeloid leukemi er den kun indisert for høyrisikopasienter.

Sammenlignet med allogen transplantasjon er rollen til autolog transplantasjon i å forhindre tilbakefall ikke så åpenbar.

Terapi for akutt promyelocytisk leukemi

Alternativ M er ifølge EAB en spesiell type akutt myeloid leukemi. Den er registrert i alle regioner i verden, men i noen er den betydelig utbredt. Blant alle tilfeller av akutt myeloblastisk leukemi i USA og Europa står akutt promyelocytisk leukemi for 10–15 %, mens i Kina – omtrent en tredjedel, og blant den latinamerikanske befolkningen – opptil 46 %. Hovedleddet i patogenesen og det diagnostiske tegnet på akutt promyelocytisk leukemi er translokasjonen t (15; 17) (q22; ql2) med dannelsen av det kimære genet PML-RARa. I det kliniske bildet er koagulopati den ledende (DIC og hyperfibrinolyse er like sannsynlige), som kan forverres mot bakgrunnen av cellegift, og danne en høy dødelighet fra hemoragisk syndrom i begynnelsen av behandlingen (20 %). Ugunstige prognostiske faktorer inkluderer initial leukocytose (antall leukocytter overstiger 10x10 ⁹ /l) og uttrykk av CD56 på leukemiske promyelocytter.

I løpet av de siste 20 årene har prognosen for pasienter med akutt promyelocytisk leukemi endret seg fra "svært sannsynlig dødelig" til "svært sannsynlig bedring". Det største bidraget til disse endringene kom fra introduksjonen av all-trans-retinsyre (ATRA) i behandlingen. ATRA er et patognomonisk differensierende middel som undertrykker PML-RARa-transkripsjon, avbryter leukemogeneseveien og starter modningen av atypiske promyelocytter til granulocytter in vivo og in vitro. Bruk av ATRA i induksjon muliggjør remisjon hos 80–90 % av pasientene med de novo akutt promyelocytisk leukemi. ATRA eliminerer manifestasjonene av koagulopati og forårsaker ikke hematopoietisk aplasi, noe som reduserer sannsynligheten for blødning og sepsis i den tidlige behandlingsperioden. Standarddosen av ATRA er 45 mg/(m² ^x dag). Muligheten for å redusere dosen av legemidlet uten å endre effekten har blitt vist.

De fleste pasienter oppnår remisjon med ATRA-monoterapi, men uten tilleggsbehandling får sykdommen nesten alltid tilbakefall innen de første seks månedene. Den beste strategien er å kombinere ATRA med induksjonskjemoterapi. Induksjon med all-trans retinsyre i kombinasjon med antracykliner, flere kurer med antracyklinbasert konsolidering og lavdose vedlikeholdsbehandling med eller uten ATRA har vist seg å gi 75–85 % EFS etter 5 år hos voksne. Bruk av ATRA i induksjon samtidig med kjemoterapi gir høyere tilbakefallsfri overlevelse enn sekvensiell bruk av legemidler. Bruk av vedlikeholdsbehandling reduserer også sannsynligheten for tilbakefall, og å øke dosen av antracykliner i induksjonsbehandling og ATRA i konsolidering kan forbedre behandlingsresultatene for høyrisikopasienter.

Resultatene av studier om effektiviteten av behandlingen av akutt promyelocytisk leukemi hos barn er ennå ikke publisert, men sykdommens art og prinsippene for behandling er de samme i alle aldersgrupper.

Hva er prognosen for akutt myeloid leukemi?

Nåværende forståelse av prognosen for akutt myeloid leukemi er som følger: i gruppen med "god prognose" er sannsynligheten for 5-års overlevelse 70 % eller mer, sannsynligheten for tilbakefall er mindre enn 25 %; i gruppen med "middels prognose" er overlevelsen 40–50 %, tilbakefall forekommer hos 50 % av pasientene; kategorien "dårlig prognose" er preget av høy sannsynlighet for tilbakefall (mer enn 70 %) og lav sannsynlighet for 5-års overlevelse – mindre enn 25 %.