Hunters syndrom

Hunters syndrom er en genetisk defekt i intracellulær karbohydratkatabolisme (glykosaminoglykan) som overføres til menn via X-bundet recessiv arv og forårsaker skjelett- og organavvik og mental retardasjon.

Dette syndromet kalles også mukopolysakkaridose type II og er klassifisert som en lysosomal lagringssykdom. I følge ICD-10 er denne medfødte enzymopatien klassifisert som en metabolsk lidelse og har koden E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi

Ifølge utenlandske eksperter er det bare rundt to tusen levende pasienter som lider av Hunters syndrom på verdensbasis. 500 av dem bor i USA, 70 i Korea, 20 på Filippinene, 6 i Irland. Én levende pasient ble telt i Chile, Pakistan, India, Palestina, Saudi-Arabia, Iran og New Zealand.

En studie av forekomsten blant britiske menn fant at raten var omtrent ett tilfelle av 130 000 levendefødte gutter.

Ifølge andre kilder oppdages Hunters syndrom hos én gutt av hver 140–156 tusen levendefødte guttebarn i europeiske land.

Hos jentebarn er sporadiske tilfeller av denne sykdommen ekstremt sjeldne.

[ 5 ]

Fører til Hunters syndrom

Genetikere har slått fast at årsakene til Hunters syndrom er mutasjoner i IDS-genet (som ligger på X-kromosomet, locus Xq28), som koder for I2S-enzymet.

Mukopolysakkarider, også kjent som glykosaminoglykaner (GAG-er), er karbohydratkomponenten i makromolekyler av komplekse proteiner kalt proteoglykaner, som fyller mellomrommene mellom cellene og danner matrisen. Matrisen omgir cellene og er i hovedsak "rammeverket" til vevet. Men som mange andre biokjemiske komponenter i kroppen, er proteoglykaner utsatt for metabolisme. Spesielt to typer GAG-molekyler, dermatansulfat og heparansulfat, må metaboliseres av enzymet I2S, som er tilstede i deres sammensetning som sulfatert alfa-L-iduronsyre.

Mangel på dette enzymet ved Hunters syndrom fører til ufullstendig hydrolyse av dermatan og heparansulfat, og de akkumuleres i lysosomene i celler i nesten alle vev (hud, brusk, sener, mellomvirvelskiver, bein, karvegger, etc.). Et slikt brudd på glykosaminoglykankatabolisme medfører patologiske endringer i vevsstrukturen, og dette forårsaker igjen dannelse av anatomiske defekter og funksjonsforstyrrelser i ulike systemer og organer.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Risikofaktorer

Åpenbare risikofaktorer for arv av mukopolysakkaridose type II hos et guttebarn: tilstedeværelsen av et defekt gen på X-kromosomet til moren, som er frisk (hun har et andre X-kromosom som kompenserer for genmutasjonen), men er bærer av det endrede IDS-genet.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesen

Mens de studerte patogenesen til Hunters syndrom, har endokrinologer identifisert hos pasienter med denne sykdommen en mangel på et av de intracellulære enzymene i lysosomal hydrolaseklasse – iduronatsulfatase (I2S), som sikrer prosessen med å bryte ned mukopolysakkarider.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Symptomer Hunters syndrom

Hastigheten som sykdommen utvikler seg fra det innledende stadiet til klinisk alvorlig form varierer mye, og symptomene på Hunters syndrom – det vil si deres tilstedeværelse og manifestasjonsgrad – varierer i hvert spesifikke tilfelle.

Denne medfødte sykdommen er en progressiv patologi, selv når diagnosen er formulert som en svekket eller mild form. Det er åpenbart at manifestasjonsformen av mukopolysakkaridose type II avhenger av arten av genetiske mutasjoner og bestemmer både alderen på manifestasjonen av sykdommen og alvorlighetsgraden av patologien. Tegn på en alvorlig form for Hunters syndrom (type A) observeres i gjennomsnitt i en alder av to og et halvt år og intensiveres veldig raskt. Hos pasienter med en svekket form (type B) kan symptomene oppstå i fem til åtte år (i gjennomsnitt, ifølge statistikk, ved 4,5 år) eller til og med i ungdomsårene.

Det bør tas i betraktning at de første tegnene på Hunters syndrom ikke manifesterer seg ved barnets fødsel, men begynner å bli merkbare etter det første leveåret. Disse symptomene er uspesifikke – hyppige øvre luftveisinfeksjoner, ørebetennelse, lyske- eller navlebrokk, så det er vanskelig å stille en diagnose med en gang.

Etter hvert som akkumuleringen av glykosaminoglykaner i celler i forskjellige vev fortsetter, oppstår kliniske symptomer på Hunter syndrom, som for eksempel:

• forstørrelse og grovere ansiktstrekk på grunn av flere dysostoser (fyldige lepper, store runde kinn, bred nese med flat neserygg, fortykket tunge);
• stort hode (makrocefali);
• forkortelse av nakkesøylen;
• økt magestørrelse;
• lav, hes stemme (på grunn av utvidelse av stemmebåndene);
• stridor (pipende pust) pust;
• apné (pustestopp under søvn);
• feil dannelse av tannraden (store mellomrom mellom tennene, fortykket tannkjøtt);
• fortykkelse og redusert elastisitet i huden;
• elfenbensfargede papulære hudlesjoner i et nettlignende mønster mellom skulderbladene på ryggen, på sidene av brystet, på armer og ben (disse tegnene er nesten patognomoniske for Hunter syndrom);
• progressivt hørselstap;
• forstørrelse av lever og milt (hepatosplenomegali);
• veksthemming (spesielt merkbar etter tre år);
• begrensning av leddmobilitet som fører til ataksi (fleksjonskontrakturer på grunn av desostose av multiplexen og belastninger i brusk- og senestrukturen);
• psykisk utviklingshemming;
• psykiske lidelser i form av oppmerksomhetsunderskudd, aggresjons- og angstanfall, søvnforstyrrelser, tvangslidelser, etc.

[ 22 ], [ 23 ]

Komplikasjoner og konsekvenser

Konsekvensene og komplikasjonene av ytterligere akkumulering av GAG i lysosomer av celler påvirker:

• hjertefunksjoner (på grunn av fortykkelse av klaffene og myokardiet utvikles kardiomyopati og klaffforstyrrelser);
• luftveiene (utvikling av obstruksjon på grunn av akkumulering av heparan og dermatansulfat i luftrørets vev);
• hørsel (fullstendig døvhet);
• muskel- og skjelettsystemet (deformitet i ryggraden, dysplasi i bekkenet eller lårbenshodet, håndleddsbein, tidlig slitasjegikt, bevegelsesproblemer);
• intelligens og kognitive funksjoner (med irreversibel regresjon av mental utvikling);
• Sentralnervesystemet og psyken (atferdsproblemer).

Ved Hunters syndrom type B kan ett organ være patologisk endret, mens intellektuelle evner er nesten upåvirket: oftest kan verbale ferdigheter og leseferdigheter være svekket. Gjennomsnittsalderen for død i milde tilfeller av sykdommen er 20–22 år, men forventet levealder kan være omtrent 40 år eller mer.

Den alvorlige formen av syndromet fører til tidligere dødelighet (12–15 år) som følge av kardiorespiratoriske komplikasjoner.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostikk Hunters syndrom

I dag inkluderer diagnosen Hunter syndrom:

• undersøkelse og identifisering av synlige tegn på sykdom;
• tester: urin for nivået av glykosaminoglykaner og blod for aktiviteten til I2S-enzymet;
• Hudbiopsi for tilstedeværelse av iduronatsulfatase i fibroblaster og bestemmelse av dens funksjonelle tilstrekkelighet.

Genetisk analyse (prenatal diagnostikk) utføres i tilfeller med familiehistorie med dette syndromet, hvor det utføres en punktering av fostervannet og den enzymatiske aktiviteten til I2S i fostervannet undersøkes. Det finnes også metoder for å bestemme aktiviteten til dette enzymet i fosterets navlestrengsblod eller i vevet i korionvilli (ved kordocentese og biopsi).

Instrumentell diagnostikk utføres:

• Røntgen av alle bein (for å bestemme ossifikasjonsavvik og beindeformiteter);
• Ultralyd av mageorganene;
• spirometri;
• EKG (for å oppdage hjertefeil);
• EEG, CT og MR av hjernen (for å oppdage hjerneforandringer).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Differensiell diagnose

Differensialdiagnostikk har som mål å skille Hunters syndrom fra andre typer mukopolysakkaridoser (Hurler-, Scheie-, Hurler-syndromer, etc.), lipokondrodystrofi (gargoylisme), multippel sulfatasemangel (mukosulfatidose), etc.

Behandling Hunters syndrom

På grunn av patologiens medfødte natur fokuserer behandlingen av Hunters syndrom på palliativ behandling – for å redusere effektene av forverring av mange kroppsfunksjoner. Det vil si at støttende og symptomatisk behandling ofte fokuserer på kardiovaskulære komplikasjoner og problemer med luftveiene. For eksempel kan kirurgisk behandling i form av fjerning av mandler og adenoider åpne barnets luftveier og bidra til å lindre luftveiskomplikasjoner. Men etter hvert som sykdommen utvikler seg, går ikke vevet tilbake til det normale, slik at problemene kan komme tilbake.

I lang tid var den mest effektive tilnærmingen benmargstransplantasjon eller hematopoietisk stamcelletransplantasjon som en ny kilde til det manglende I2S-enzymet. Benmargstransplantasjon kan forbedre eller stoppe utviklingen av noen fysiske symptomer i de tidlige stadiene av sykdommen, men det er ubrukelig ved progressiv kognitiv dysfunksjon. Derfor utføres slike operasjoner sjelden ved Hunters syndrom.

Nåværende fokus er på enzymerstatningsterapi, dvs. langtidsbehandling (og i dette tilfellet livslang) med det eksogene enzymet I2S. Hovedlegemidlet for dette syndromet er Elaprase, som inneholder det rekombinante lysosomale enzymet idursulfase, likt det endogene. Dette legemidlet besto kliniske studier i 2006 og ble godkjent av FDA.

For pediatriske og ungdomspasienter bør Elaprazu administreres intravenøst ved infusjon én gang i uken med en hastighet på 0,5 mg per kilogram kroppsvekt. Mulige bivirkninger inkluderer hudreaksjoner, hodepine og svimmelhet, skjelvinger, hetetokter i hodet, blodtrykksstøt, hjertefrekvensforstyrrelser, kortpustethet, bronkialkramper, ledd- og magesmerter, hevelse i bløtvev, osv.

En viktig del av behandlingen av Hunters syndrom er fysioterapi: et riktig utvalg av treningsterapi bidrar til å opprettholde leddmobilitet i de tidlige stadiene av sykdommen, og elektroforese og magnetisk terapi bidrar til å redusere intensiteten av leddsmerter. Symptomatiske midler og vitaminer foreskrives også for å støtte funksjonen til det kardiovaskulære systemet, lunger, lever, tarmer, etc.

Forebygging

Forebygging av medfødte syndromer, som inkluderer mukopolysakkaridoser, er kun mulig gjennom prenatal diagnostikk, samt genetisk testing av fremtidige foreldre når man planlegger en graviditet og veileder familier som allerede har et sykt barn.

For noen barn med Hunters syndrom kan tidlig diagnose forhindre eller forsinke utviklingen av alvorlige konsekvenser av patologien, selv om selv enzymerstatningsterapi ikke kan kurere den genetiske defekten.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Prognose

Selv om behandling kan øke forventet levealder og forbedre livskvaliteten til barn med denne patologien, dør pasienter med alvorlig Hunter-syndrom før de fyller 15 år. Og i fravær av psykiske symptomer kan slike pasienter med alvorlige funksjonshemminger leve dobbelt så lenge.