Galleproduksjon

Leveren utskiller 500-600 ml galle per dag. Bile izoosmotichna plasma og består hovedsakelig av vann, elektrolytter, gallesalter, fosfolipider (hovedsakelig lecitin), kolesterol, bilirubin og andre endogene eller eksogene komponent, slik som proteiner som regulerer funksjonen av fordøyelseskanalen, medikamenter eller deres metabolitter. Bilirubin - nedbrytningsprodukt av heme komponent av hemoglobin i ødeleggelsen. Dannelsen av gallesalter, gallesyrer, også kjent for å forårsake sekresjon av andre elementer av galle, spesielt natrium og vann. Funksjoner av gallesalter inkluderer utskillelse av potensielt giftige stoffer (for eksempel bilirubin, metabolitter av legemidler) oppløseliggjøring av fett og fettoppløselige vitaminer i tarmen, som letter deres absorpsjon og aktivering osmotisk purgation.

For syntese og utskillelse av galle er aktive transportmekanismer nødvendige, så vel som prosesser som endocytose og passiv diffusjon. Galle dannes i rørene mellom tilstøtende hepatocytter. Sekresjon av gallsyrer i rørene er stadiet av dannelsen av galle, noe som begrenser dens hastighet. Sekresjon og absorpsjon forekommer også i gallekanalene.

I leveren kommer galle fra det intrahepatiske oppsamlingssystemet til den proksimale eller generelle leverkanalen. Ca. 50% av gallen utskilt utenfor matinntaket fra den vanlige leverkanalen går inn i galleblæren gjennom den cystiske kanalen; De resterende 50% sendes direkte til den vanlige gallekanalen, dannet ved sammensmelting av de vanlige lever- og kystkanaler. Utenfor måltidet kommer en liten del av gallen direkte fra leveren. Galleblæren absorberer opptil 90% av vannet fra gallen, konsentrerer det og akkumulerer det.

Galle kommer fra galleblæren inn i den vanlige gallekanalen. Den vanlige gallekanalen kobler seg til bukspyttkjertelen, som danner pharynx av papillen, som åpner inn i tolvfingertarmen. Før tilkobling av bukspyttkjertelkanalen med den felles gallegang smalner av i diameter til <0,6 cm Sphincter av Oddi omgir og bukspyttkjertel og felles galle kanaler .; i tillegg har hver kanal sin egen sfinkter. Gal, som regel, flyter ikke retrograd i bukspyttkjertelen. Disse sfinktere er svært sensitive for holitsistokininu og andre tarm hormoner (f.eks gastrin-aktiverende peptid), så vel som endringer i kolinerg tone (f.eks når de utsettes for antikolinergika).

I standardmåltid galleblæren begynner å trekke seg sammen og slappe av lukkemuskelen av gallegangen under virkningen av hormonene som utskilles av tarmen og stimulering av det cholinergiske som fremmer ca. 75% av innholdet av galleblæren til tolvfingertarmen. Og omvendt, når fasting stiger, stinker tonen av sphincter, noe som hjelper å fylle galleblæren. Gallsalter absorberes dårlig med passiv diffusjon i den nærmeste delen av tynntarmen; mest galle syrer når distal ileum, hvor 90% er aktivt absorbert i portal venous pathway. En gang i leveren blir gallsyrene effektivt ekstrahert og raskt modifisert (for eksempel binding av frie syrer) og utskilles tilbake i gallen. Gallsalter sirkuleres langs den enterohepatiske sirkelen 10-12 ganger om dagen.

[1], [2], [3], [4], [5]

Anatomi i galdeveien

Salter av gallsyrer, konjugert bilirubin, kolesterol, fosfolipider, proteiner, elektrolytter og vann utskilles av hepatocytter i galdekanaler. Biliær sekresjonsapparatet innbefatter transportproteiner av den rørformede membran, intracellulære organeller og cytoskelettstrukturer. Tette kontakter mellom hepatocytene separerer tubens lumen fra blodsirkulasjonssystemet i leveren.

Rørformet membran inneholder transportproteiner for gallesyrer, bilirubin, kationer og anioner. Microvilli øker sitt område. Organeller er representert av Golgi-apparatet og lysosomer. Med vesikler båret transportproteiner (for eksempel IgA) fra sinusformet til den rørformede membranen, syntetisert i en celle leveringsmidler for proteiner, kolesterol, fosfolipider og eventuelt gallesyrer fra mikrosomer til canalicular membran.

Cytoplasma av hepatocytten rundt tubuli i cytoskeletstrukturer: mikrotubuli, mikrofilamenter og mellomfilamenter.

Mikrotubuli er dannet ved polymerisasjon av tubulin og danner et nettverk inne i cellen, særlig nær den basolaterale membran til Golgi-apparatet og deltar i reseptor-mediert vesikkeltransport, enten lipider, sekresjon, og under visse betingelser - og gallesyrer. Dannelsen av mikrotubuli er inhibert av kolchicin.

Ved konstruksjonen av mikrofilamenter involvert interaksjons polymerisert (F) og fri (G) actin. Mikrofilamenter, konsentrerer seg rundt den rørformede membranen, bestemmer kontraktiliteten og motiliteten til rørene. Phalloidin, som forsterker polymerisasjonen av actin og cytokalasin B, som svekker det, hemmer tubulatets motilitet og forårsaker kolestase.

Mellomliggende filamenter består av cytokeratin og danner et nettverk mellom plasmamembranene, kjernen, intracellulære organeller og andre strukturer av cytoskelettet. Rupturen av mellomliggende filamenter fører til forstyrrelse av intracellulære transportprosesser og utslettelse av rørets lumen.

Vann og elektrolytter påvirke sammensetningen av rørformede sekresjon, trenger gjennom de tette forbindelser mellom hepatocytter på grunn av den osmotiske gradienten mellom de rørformede hulrom og Disse mellomrom (paracellulære strøm). Integriteten til de tette kontaktene avhenger av tilstedeværelsen på den indre overflate av plasmamembranen av et ZO-1-protein med en molekylvekt på 225 kDa. Brytingen av stramme kontakter ledsages av inntrengning av oppløste større molekyler i tubulene, noe som fører til tap av den osmotiske gradienten og utviklingen av kolestase. I dette tilfellet kan det oppstå en oppblåsthet av den rørformede galle i sinusoidene.

Gallekanalene strømmer inn i kanalene, noen ganger kalt kolangiolene eller kanalene i Goering. Ductual ligger hovedsakelig i portal områder og strømme inn i de interlobular galle kanaler, hvorav den første etterfulgt av biliære grener rarterien og portalvene, og finnes som en del av portal triader. Interlobulære kanaler, sammenslåing, danner septalkanaler inntil to store leverkanaler dannes, og etterlater høyre og venstre lobes i området av leverkløftene.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

sekresjonen av galle

Dannelsen av galle skjer ved deltagelse av en rekke flyktige transportprosesser. Sekresjonen er relativt uavhengig av perfusjonstrykket. Den totale gallestrømmen hos mennesker er ca. 600 ml / dag. Hepatocytter gir sekresjon av to fraksjoner av galle: Avhengig av gallsyrer ("225 ml / dag) og ikke avhengig av dem (" 225 ml / dag). De resterende 150 ml / dag utskilles av cellene i galdekanaler.

Sekresjon av gallsalter er den viktigste faktoren for dannelse av galle (en brøkdel som avhenger av gallsyrer). Vannet beveger seg etter osmotisk aktive salter av gallsyrer. Endringen i osmotisk aktivitet kan regulere vannstrømmen i gallen. Det er en klar sammenheng mellom sekresjonen av gallsalter og galle strøm.

Eksistensen av gallefraksjon, som ikke er avhengig av gallsyrer, er bevist av muligheten for dannelse av galle, som ikke inneholder gallsalter. Således er fortsettelsen av galstrømmen mulig, til tross for fraværet av utskillelse av gallsalter; Sekresjonen av vann skyldes andre osmotisk aktive, oppløselige stoffer, slik som glutation og bikarbonater.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Cellular mekanismer av galle sekresjon

Hepatocytten er en polar sekretorisk epitelcelle som har en basolateral (sinusformet og lateral) og en apikal (rørformet) membran.

Dannelsen av galle omfatter fangst av gallesyrer og andre organiske og uorganiske ioner, transportere dem over den basolaterale (sinusformet) membran, cytoplasma og rørformet membran. Denne prosess er ledsaget av osmotisk filtrering av vann inneholdt i hepatocytter og paracellulære plass. Identifisering og karakterisering av transportproteiner sinus- og tubulære membraner er komplekse. Spesielt vanskelig er studiet av det sekretoriske apparat av rørelementene, men så langt utviklet og bevist sin pålitelighet i mange studier fremgangsmåte for fremstilling av doble hepatocytter i det kortvarig kultur .. Kloning transportproteiner gjør det mulig å karakterisere funksjonen til hver av dem enkeltvis.

Prosessen med biljardannelse avhenger av tilstedeværelsen av visse bærerproteiner i de basolaterale og rørformede membraner. En drivkraft sekresjon utfører Na ⁺, K ⁺ - ATPase basolaterale membran, noe som gir den kjemiske gradient og potensialforskjellen mellom hepatocytter og det omgivende rom. Na ⁺, K ⁺ - ATPase tre intracellulære utveksling av natriumioner for to ekstracellulære kalium-ion, og opprettholdelse av natriumkonsentrasjonen gradient (høy utenfor og lav innvendig) og kalium (lav utvendig, innvendig høy). Som et resultat kan innholdet i cellen har en negativ ladning (-35 mV) sammenlignet med det ekstracellulære rom, noe som letter opptak av positivt ladede ioner og negativt ladede ioner utskillelse. Na ⁺, K ⁺ -ATPase er ikke funnet i den rørformede membranen. Fluiditeten av membraner kan påvirke enzymets aktivitet.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Fang på overflaten av en sinusformet membran

Basolateral (sinusformet) membran har en rekke transportsystemer for opptak av organiske anioner, hvorav substratspecifikiteten delvis sammenfaller. Egenskaper for bærerproteiner ble tidligere gitt på grunnlag av studien av dyreceller. Nylig kloning av menneskelige transportproteiner har gjort det mulig å bedre karakterisere deres funksjon. En transportprotein for organiske anioner (organisk anion transporterende protein - OATP) er natriynezavisimym,-molekylet bærer en rekke forbindelser, som blant annet gallesyre bromsulfalein og sannsynligvis bilirubin. Det antas at transporten av bilirubin til hepatocytten også utføres av andre bærere. Angrepet av gallsyrer konjugert med taurin (eller glycin) utføres av natrium / gallsyre cotransporting protein (NTCP) protein.

Ved overføring av ioner gjennom basolateral membran involvert protein, bytter Na ⁺ / H ⁺ og justerer pH inne i cellen. Denne funksjonen utføres også av cotransportproteinet for Na ⁺ / HCO ₃ ^-. På overflaten av den basolaterale membranen er også fangst av sulfater, uesterte fettsyrer, organiske kationer.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Intracellulær transport

Transport av gallsyrer i hepatocytten utføres ved hjelp av cytosoliske proteiner, blant annet hovedrolle tilhører Za-hydroksysteroid dehydrogenase. Glutation-S-transferase og fettsyrebindende proteiner er av mindre betydning. Ved overføring av gallsyrer er det endoplasmatiske retikulum og Golgi-apparatet involvert. Vesikulær transport er tilsynelatende bare med en signifikant innføring i gallsyrene celle (i konsentrasjoner som overstiger fysiologisk).

Transport av væskefase-proteiner og ligander, så som IgA og lipoproteiner med lav densitet, utføres gjennom vesulær transcytose. Tiden for overføring fra basolateral til rørformet membran er ca. 10 min. Denne mekanismen er bare ansvarlig for en liten del av den totale gallestrømmen og avhenger av tilstanden til mikrotubuli.

Tubular sekresjon

Rørformet membran er en spesialisert hepatocytt plasmamembranen parti som omfatter transportproteiner (hovedsakelig ATP-avhengige) som er ansvarlige for overføring av molekyler i galle mot en konsentrasjonsgradient. Den rørformede membran lokalisert og enzymer slik som alkalisk fosfatase, GGT. Overfør glukuronider og glutation-S-konjugater (f.eks bilirubin diglucuronide) blir utført ved anvendelse av rørformet flerspesifikke transportproteinet for organiske anioner (sapalicular flerspesifikke organisk anion transporter - cMOAT), transport av gallesyrer - via rørformet transportprotein for gallesyrer (canalicular gallesyre transporter - LIGHT), hvis funksjon er delvis styrt negativ intracellulær potensial. Bile strøm, uavhengig av gallesyrer, er det bestemt tilsynelatende transportere glu-tationa og rørformet sekresjon av bikarbonat, eventuelt med involvering av proteinet, utveksling Cl ^- / HCO ₃ ^-.

En viktig rolle i transport av stoffer gjennom den rørformede membranen tilhører to enzymer av familien av P-glykoproteiner; begge enzymer er ATP-avhengige. Multidrug resistance protein 1 (multidrug resistance protein 1 - MDR1) bærer organiske kationer, og også utfører fjerning av cytotoksiske medikamenter fra kreftceller, forårsaker deres motstandsdyktighet overfor kjemoterapi (derav navnet av proteinet). Det endogene substratet MDR1 er ukjent. MDR3 tolererer fosfolipider og virker som en flipase for fosfatidylkolin. MDR3 funksjon og dens betydning for sekresjon av fosfolipider til galle klares i forsøkene på mus som mangler mdr2-P-glykoprotein (human analog MDR3). I fravær av fosfolipider i galle, forårsaker gallsyrer skade på galdeepitelet, betennelse i ductula og periduktulær fibrose.

Vann og uorganiske ioner (spesielt natrium) skilles ut i galdekarbidene langs en osmotisk gradient gjennom diffusjon gjennom negativt ladede semipermeable tette kontakter.

Sekresjonen av galle reguleres av mange hormoner og sekundære budbringere, inkludert cAMP og proteinkinase C. En økning i den intracellulære kalsiumkonsentrasjonen hemmer gallsekresjon. Passasje av galle langs rørene skyldes mikrofilamenter, som gir motilitet og sammentrekning av rørene.

Dullær sekresjon

Epitelceller i de distale kanaler produserer en bikarbonatberiget hemmelighet som modifiserer sammensetningen av den rørformede galgen (den såkalte duktulære strømmen, galle). I prosessen med sekresjon induserer produksjonen av cAMP, noen membran transportproteiner, blant annet proteiner, utveksle Cl ^- / HCO ₃ ^-, og transmembran konduktans regulator i cystisk fibrose - en membran kanal for Cl ^-, justering av cAMP. Duktulær sekresjon stimuleres av secretin.

Det antas at ursodeoksycholsyre aktivt absorbert duktular celler byttet ut med bikarbonat resirkuleres i leveren, og deretter utskilles igjen i gallen ( "holegepatichesky shunt"). Kanskje, dette forklarer den koleretiske effekten av ursodeoxycholic syre, ledsaget av høy biliær sekresjon av bikarbonater i eksperimentell cirrhosis.

Trykket i gallekanalene, hvor utskillelsen av galle oppstår, utgjør normalt 15-25 cm vann. Art. Økning av trykk opp til 35 cm vann. Art. Fører til undertrykkelse av galle sekresjon, utvikling av gulsott. Sekretasjonen av bilirubin og gallsyrer kan stoppes helt, mens gallen blir fargeløs (hvit galle) og ligner et slimete væske.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],