Fotodynamisk behandling av kreft

I de senere år har det i behandlingen av onkologiske sykdommer blitt viet økende oppmerksomhet til utviklingen av metoder som fotodynamisk kreftbehandling. Kjernen i metoden ligger i selektiv akkumulering av en fotosensibilisator etter intravenøs eller lokal administrering, etterfulgt av bestråling av svulsten med en laser- eller ikke-laserlyskilde med en bølgelengde som tilsvarer absorpsjonsspekteret til sensibilisatoren. I nærvær av oksygen oppløst i vev oppstår en fotokjemisk reaksjon med generering av singlett-oksygen, som skader membranene og organellene i tumorceller og forårsaker deres død.

Fotodynamisk kreftbehandling, i tillegg til den direkte fototoksiske effekten på tumorceller, forstyrrer også blodtilførselen til tumorvev på grunn av skade på endotelet i blodårene i lyseksponeringsområdet, cytokinreaksjoner forårsaket av stimulering av produksjonen av tumornekrosefaktor, aktivering av makrofager, leukocytter og lymfocytter.

Fotodynamisk kreftbehandling har en fordel i forhold til tradisjonelle behandlingsmetoder på grunn av selektiv ødeleggelse av ondartede svulster, muligheten for å gjennomføre flere behandlingsforløp, fraværet av toksiske reaksjoner, immunsuppressive effekter, lokale og systemiske komplikasjoner, og muligheten for å gjennomføre behandling poliklinisk.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Hvordan utføres fotodynamisk terapi for kreft?

Fotodynamisk kreftbehandling utføres ved hjelp av sensibilisatorer, som i tillegg til høy effektivitet også har andre egenskaper: et passende spektralområde og en høy absorpsjonskoeffisient for sensibilisatoren, fluorescerende egenskaper, fotostabilitet mot effektene av stråling som brukes til å utføre en slik behandlingsmetode som fotodynamisk kreftbehandling.

Valget av spektralområde er relatert til dybden av den terapeutiske effekten på neoplasmen. Den største effektdybden kan oppnås med sensibilisatorer med en bølgelengde av det spektrale maksimumet som overstiger 770 nm. Sensibiliseringsmidlets fluorescerende egenskaper spiller en viktig rolle i utviklingen av behandlingstaktikker, vurdering av legemidlets biodistribusjon og overvåking av resultatene.

Hovedkravene til fotosensibilisatorer kan formuleres som følger:

• høy selektivitet for kreftceller og svak retensjon i normalt vev;
• lav toksisitet og enkel eliminering fra kroppen;
• svak opphopning i huden;
• stabilitet under lagring og administrering i kroppen;
• god luminescens for pålitelig svulstdiagnostikk;
• høyt kvanteutbytte av tripletttilstanden med en energi på minst 94 kJ/mol;
• intens absorpsjonsmaksimum i området 660–900 nm.

Første generasjons fotosensibilisatorer som tilhører hematoporfyrinklassen (photofrin-1, fotofrin-2, photohem, etc.) er de vanligste legemidlene for PDT i onkologi. I medisinsk praksis er hematoporfyrinderivater kalt photofrin i USA og Canada, photosan i Tyskland, NrD i Kina og photohem i Russland mye brukt over hele verden.

Fotodynamisk terapi av kreft er effektiv ved bruk av disse legemidlene i følgende nosologiske former: obstruktiv ondartet neoplasme i spiserøret, blæresvulster, tidlige stadier av lungesvulst, Barretts øsofagus. Tilfredsstillende resultater er rapportert i behandlingen av tidlige stadier av ondartede neoplasmer i hode- og nakkeregionen, spesielt strupehodet, munn- og nesehulen og nasofarynks. Photofrin har imidlertid også en rekke ulemper: ineffektiv omdanning av lysenergi til cytotoksiske produkter; utilstrekkelig selektivitet av akkumulering i svulster; lys med nødvendig bølgelengde trenger ikke veldig dypt inn i vevet (maksimalt 1 cm); kutan fotosensibilisering observeres vanligvis, noe som kan vare i flere uker.

I Russland ble det første sensibiliserende stoffet til bruk i hjemmet, Photohem, utviklet, som gjennomgikk klinisk testing mellom 1992 og 1995 og ble godkjent for medisinsk bruk i 1996.

Forsøk på å omgå problemene som oppsto ved bruk av Photofrin førte til utvikling og studier av andre- og tredjegenerasjons fotosensibilisatorer.

En av representantene for den andre generasjonen fotosensibilisatorer er ftalocyaniner - syntetiske porfyriner med et absorpsjonsbånd i området 670 - 700 nm. De kan danne chelatforbindelser med mange metaller, hovedsakelig med aluminium og sink, og disse diamagnetiske metallene forsterker fototoksisiteten.

På grunn av den svært høye ekstinksjonskoeffisienten i det røde spekteret, ser ftalocyaniner ut til å være svært lovende fotosensibilisatorer, men betydelige ulemper ved bruken er en lang periode med hudfototoksisitet (opptil 6–9 måneder), behovet for å følge lysregimet strengt, tilstedeværelsen av en viss toksisitet, samt langsiktige komplikasjoner etter behandling.

I 1994 startet kliniske studier av legemidlet fotosens-aluminium-sulfoftalocyanin, utviklet av et team av forfattere ledet av korresponderende medlem av det russiske vitenskapsakademiet (RAS) GN Vorozhtsov. Dette var den første bruken av ftalocyaniner i slik behandling som fotodynamisk kreftterapi.

Representanter for den andre generasjonen av sensibilisatorer er også kloriner og klorinlignende sensibilisatorer. Strukturelt er klorin et porfyrin, men har én dobbeltbinding mindre. Dette fører til betydelig større absorpsjon ved bølgelengder forskjøvet lenger inn i det røde spekteret sammenlignet med porfyriner, noe som til en viss grad øker dybden av lyspenetrasjonen inn i vevet.

Fotodynamisk kreftbehandling utføres ved bruk av flere kloriner. Derivatene deres inkluderer et nytt sensibiliserende fotolon. Det inneholder et kompleks av trinatriumsalter av klorin E-6 og dets derivater med lavmolekylær medisinsk polyvinylpyrrolidon. Fotolon akkumuleres selektivt i ondartede svulster, og når det lokalt eksponeres for monokromatisk lys med en bølgelengde på 666–670 nm, gir det en fotosepsibiliserende effekt, noe som fører til skade på tumorvevet.

Photolon er også et svært informativt diagnostisk verktøy for spektrofluorescensforskning.

Bakterioklorofyllidserin er en tredjegenerasjons sensibilisator, en av få kjente vannløselige sensibilisatorer med en driftsbølgelengde som overstiger 770 nm. Bakterioklorofyllidserin gir et tilstrekkelig høyt kvanteutbytte av singlett oksygen og har et akseptabelt kvanteutbytte av fluorescens i det nære infrarøde området. Ved bruk av dette stoffet ble det utført vellykket fotodynamisk behandling av melanom og noen andre neoplasmer på forsøksdyr.

Hva er komplikasjonene ved fotodynamisk terapi for kreft?

Fotodynamisk kreftbehandling kompliseres ofte av fotodermatose. Utviklingen av disse er forårsaket av akkumulering av fotosensibilisatoren (i tillegg til svulsten) i huden, noe som fører til en patologisk reaksjon under påvirkning av dagslys. Derfor må pasienter etter PDT følge lysregimet (vernebriller, klær som beskytter åpne deler av kroppen). Varigheten av lysregimet avhenger av typen fotosensibilisator. Ved bruk av en førstegenerasjons fotosensibilisator (hematoporfyrinderivater) kan denne perioden være opptil én måned, ved bruk av en andregenerasjons fotosensibilisator av ftalocyaniner - opptil seks måneder, og klor - opptil flere dager.

I tillegg til hud og slimhinner kan sensibilisatoren akkumuleres i organer med høy metabolsk aktivitet, spesielt i nyrer og lever, noe som påvirker disse organenes funksjonelle kapasitet. Dette problemet kan løses ved å bruke en lokal (intravevs) metode for å introdusere sensibilisatoren i tumorvevet. Dette eliminerer akkumulering av legemidlet i organer med høy metabolsk aktivitet, gjør det mulig å øke konsentrasjonen av fotosensibilisatoren og fritar pasienter fra behovet for å overholde lysregimet. Ved lokal administrering av fotosensibilisatoren reduseres forbruket av legemidlet og behandlingskostnadene.

Søknadsmuligheter

For tiden er fotodynamisk terapi for kreft mye brukt i onkologisk praksis. Det finnes rapporter i den vitenskapelige litteraturen om fotodynamisk terapi for kreft som har blitt brukt ved Barretts sykdom og andre precancerøse prosesser i mageslimhinnen. I følge endoskopiske studier ble det ikke observert noen gjenværende endringer i slimhinnen og underliggende vev hos alle pasienter med epitelial dysplasi i spiserørets slimhinne og Barretts sykdom etter PDT. Fullstendig ablasjon av svulsten ble observert hos alle pasienter som fikk PDT, med svulstvekst begrenset til mageslimhinnen. Samtidig tillot effektiv behandling av overfladiske svulster med PDT optimalisering av laserteknologi for palliativ behandling av obstruktive prosesser i spiserøret, galleveiene og kolorektal patologi, samt påfølgende stentinstallasjon i denne pasientkategorien.

Vitenskapelig litteratur beskriver positive resultater etter PDT ved bruk av den nye fotosensibilisatoren fotoditazin. Ved lungesvulster kan fotodynamisk kreftbehandling bli den foretrukne metoden ved bilateral bronkialskade i tilfeller der kirurgisk operasjon på motsatt lunge er umulig. Studier gjennomføres på bruk av PDT ved ondartede neoplasmer i hud, bløtvev, mage-tarmkanalen, metastaser av ondartede neoplasmer i brystkjertelen, osv. Oppmuntrende resultater er oppnådd fra intraoperativ bruk av PDT ved neoplasmer i bukhulen.

Siden en økning i apoptose av transformerte celler ble funnet under PDT i kombinasjon med hypertermi, hyperglykemi, bioterapi eller kjemoterapi, virker en bredere bruk av slike kombinerte tilnærminger i klinisk onkologi berettiget.

Fotodynamisk terapi av kreft kan være den foretrukne metoden i behandlingen av pasienter med alvorlig samtidig patologi, funksjonell inoperabilitet av svulster med flere lesjoner, ineffektivitet av behandling med tradisjonelle metoder og palliative intervensjoner.

Forbedring av medisinsk laserteknologi gjennom utvikling av nye fotosensibilisatorer og metoder for transport av lysflukser, samt optimalisering av metoder, vil forbedre resultatene av PDT av svulster i ulike lokalisasjoner.