Bruken av melatonin i kreftpraksis

Melatonin, et hormon i furuskjertelen, har kraftige antioksidanter, immunmodulerende og avgiftende effekter. Studier av de siste tiårene indikerer at melatonin er iboende i mange onkostatiske egenskaper. Melatonin er involvert i modulering av cellesyklusen, induksjon av apoptose, stimulering av celledifferensiering, undertrykkelse av metastase. Hormon markert inhiberende virkninger mot telomeraseaktivitet, transportering av linolsyre, den forløper metabolitten 1,3-mitogen gidroksioktadekadienovoy syre produksjon av tumor-vekstfaktorer. Den hemmende effekten av melatonin på tumorangiogenese mediert ved undertrykkelse av ekspresjon av vaskulær endotelial vekstfaktor, de mest aktive angiogene faktor. Undertrykkelse MLT-initiering og veksten av hormonavhengige tumorer er antatt å være formidlet av en reduksjon av østrogen reseptor-ekspresjon og aktivitet av aromatase. Økt aktivitet av naturlige drepeceller, noe som forbedrer den immunologiske overvåkning, og stimulering av cytokinproduksjon (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y) er også klart involvert i virkningen av hormonet onkostaticheskoe. Kliniske studier tyder på å begrense bivirkningene av antitumorbehandling og forbedre overlevelse med melatonin hos kreftpatienter. Formålet med denne gjennomgangen var å analysere opplevelsen av anvendelsen av melatonin hos kreftpasienter som har fått strålebehandling, cellegift eller palliativ og støttende behandling.

Melatonin og strålebehandling

Det er velkjent at de fleste humane tumorer dårlig oksygenert på grunn av begrensninger på blod perfusjon og diffusjon inn i tumorer, omfattende strukturelle og funksjonelle forandringer av mikrosirkulasjonen og intratumoral av anemi hos kreftpasienter. Anemi kan utvikles både som følge av den onkologiske prosessen, og under påvirkning av kjemo- og strålebehandling. De legger merke til betydningen av å forhindre anemi hos kreftpasienter under strålebehandling. Anemi, som innebærer hypoksi fører til en reduksjon i den totale og sykdomsfri overlevelse og begrense lokoregional kontroll i forskjellige tumorer, fordi det kan redusere følsomheten av tumorceller for strålebehandling og kjemoterapi. Melatonin kan ha en gunstig effekt hos pasienter med anemi. Normaliserende effekt av lave doser melatonin på nivået av erytrocytter ble observert hos friske individer, med den mest utbredte økningen i antall røde blodlegemer som ble funnet i undersøkelsen med det laveste innledende innholdet. I tillegg viser melatonin en antiserotonerg effekt, som uttrykkes for å begrense inhiberingen av blodstrømmen av serotonin. Dette kan føre til økt blodgjennomstrømning og gjenoppretting av kompromittert mikrosirkulasjon i tumormikromiljøet. Forbedring av blodstrømmen til svulsten med virkningen av melatonin bør bidra til å overvinne radiospredningen og øke den strålingsinducerte død av tumorceller.

Tidligere kliniske anvendelser av melatonin under strålebehandling er svært begrenset, og resultatene er tvetydige. I vår undersøkelse ved bruk av melatonin i en daglig dose på 9 mg (3 mg kl 14:00 og 6 mg per 30 minutter før søvn) hindrede bestråling induserte reduksjon i antallet erytrocytter, hemoglobinnivået faller, og redusere det absolutte antall av lymfocytter hos pasienter med kreft i livmorlegemet II-III trinnet som fikk en standardbehandling av radioterapi. Hos pasienter med rektal kreft og kreft i livmorhalsen som ble bestrålt bekken-området i en total dose på 50,4 Gy, kun ved hjelp av melatonin eller melatonin i kombinasjon med en annen pineal hormon, 5-metoksytryptamin, ikke blir vesentlig begrenser utviklingen av lymfopeni.

Effekten av melatonin på effektiviteten av strålebehandling er også blitt evaluert. Studien P. Lissoni et al., Som omfattet 30 pasienter med glioblastoma multiforme, de beste resultatene var i pasienter som får strålebehandling (60 Gy) i kombinasjon med melatonin (20 mg / dag), sammenlignet med dem som fikk bare strålebehandling. Den årlige overlevelsesraten med melatonin var 6/14, mens i kontrollgruppen var dette 1/16 (p <0,05). P. Lissoni stimulert forskning kliniske forsøk andre fase RTOG, hvis formål var å sammenlikne resultatene fra total hjerne fraksjonert bestråling i en total dose på 30 Gy (retrospektivt kontroll) og ved samtidig bestråling tar melatonin i pasienter med faste tumorer metastasizing til hjernen. Pasientene ble randomisert til å få melatonin (20 mg / dag) om morgenen eller kvelden. I ingen av gruppene var overlevelsesraten signifikant forskjellig fra retrospektiv kontroll. Gjennomsnittlig overlevelsesrate i gruppene som mottok melatonin om morgenen og om kvelden var henholdsvis 3,4 og 2,8 måneder, mens kontrollen var i 4,1 måneder. Forfatterne spekulerte at forskjellen i sine resultater med P. Lissoni data kan være på grunn av forskjeller i de biologiske egenskaper som brukes melatonin-individuelle forskjeller i absorpsjon av medikamentet har lav biotilgjengelighet og fail-valgte dose, noe som rettferdiggjør behovet for å studere dose - effekt ved oral administrering av melatonin.

Melatonin og kjemoterapi

Kjemoterapi, som forårsaker immunosuppressiv og cytotoksisk effekt, har en negativ effekt på pasientens fysiologiske antitumorbeskyttende mekanismer, forårsaker skade på visse friske organer og vev, forverrer pasientens livskvalitet. Kliniske studier har vist at melatonin forhindrer eller svekker utviklingen av kjemoterapiinducert trombocytopeni, myelosuppresjon, nevropati, kakeksi, kardiotoksisitet, stomatitt, asteni].

Bruken av melatonin bidrar også til å forbedre tumorresponsen og forbedre overlevelse hos pasienter som får kjemoterapi. Den positive effekten av den samtidige administrering av melatonin (20 mg / dag ved sengetid) og et cytostatisk medikament irinotecan (CPT-11) bemerket i en studie som involverte 30 pasienter med metastatisk kolorektal karsinom med sykdomsprogresjon etter behandling med 5-fluoruracil (5-FU). Fullstendig tumorrespons ble observert i noen av pasientene, mens partiell respons ble observert i 2/16 pasienter behandlet med CPT-11, og i 5/14 pasienter behandlet med CPT-11 og melatonin. Stabilisering av sykdommen ble observert hos 5/16 pasienter som bare fikk CPT-11, og hos 7/14 pasienter som fikk ekstra melatonin. Således er kontroll av sykdom hos pasienter i terapi som er blitt innsatt melatonin var betydelig høyere enn bare observert ved behandling av CPT-11 (12/14 versus 7/16, p <0,05)].

I P. Lissoni tidligere studie viste at pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som fikk melatonin (20 mg daglig om kvelden), cisplatin og etoposid, overlevelses årlig verdi var signifikant høyere sammenlignet med indikatoren hos pasienter som behandles bare kjemoterapi. I en nyere studie fant at 6% av pasientene i denne nosology fikk lik behandling, nådde en 5-års overlevelse, mens i gruppen av pasienter som var bare på kjemoterapi, har overlevelsesraten ikke overskrides to år.

I en randomisert studie P. Lissoni vist en positiv effekt av samtidig bruk av melatonin (20 mg daglig) på effektiviteten av flere kjemoterapeutiske kombinasjoner i 250 pasienter med avanserte solide tumorer som har dårlig klinisk status. Størrelsen på ett års overlevelse og den objektive størrelsen av tumorregresjon var signifikant høyere hos pasienter som fikk kjemoterapi og melatonin, sammenlignet med de som mottok kjemoterapi alene.

I et nylig studie som involverte 150 pasienter med metastatisk NSCLC, er det vist at graden av tumorrespons var signifikant høyere hos pasienter behandlet med cisplatin og gemcitabin i kombinasjon med melatonin (20 mg / dag om kvelden), sammenlignet med pasienter som fikk bare kjemoterapi ( 21/50 versus 24/100, p <0,001). Forfatterne merket seg at pasienter som utviser åndelig tro (åndelig tro), verdien av objektive tumor-regresjon var høyere enn for de andre pasienter som har mottatt kjemoterapi og samtidig behandling med melatonin (15/42 vs. 6/8, p <0,01).

I en randomisert studie med 370 pasienter med NSCLC og metastatiske tumorer i mage- og tarmkanalen ble bestemt virkningen av melatonin (20 mg / dag per os daglig om kvelden) på effekt og toksisitet av flere kjemoterapeutiske kombinasjoner. Pasienter med NSCLC mottok cisplatin og etoposid eller cisplatin og gemcitabin. Pasienter med kolorektal kreft fikk oksaliplatin og 5-FU, eller CPT-11 eller 5-FU og folat (FC). Pasienter med magekreft mottok cisplatin, epirubicin, 5-FU og FC eller 5-FU og FC. Den totale regresjonen av tumorer og størrelsen på 2 års overlevelse hos pasienter med samtidig behandling med melatonin var signifikant høyere enn hos pasienter som bare fikk kombinasjoner av kjemoterapeutiske legemidler.

Forbedring av behandlingsresultater med melatonin ble observert i en studie som inkluderte 100 pasienter med uvirkelig primær primær hepatocellulær karsinom. Pasienter ble gitt bare transkateter arteriell kjemoembolisering (TACHE) eller kombinert med melatonin. Verdier på 0,5; 1 og 2 års overlevelse i gruppen behandlet med TACE, var 82, 54 og 26%, respektivt, mens i gruppen som fikk melatonin og TACE, ble disse indeksene øket til 100, 68 og 40%, respektivt. I tilfelle melatonin ble økt resektivitet av svulsten notert. To-trinns reseksjon ble utført av 14% (7/50) av pasientene etter TACHE i kombinasjon med melatonin og bare 4% (2/50) etter TACEC. Hos pasienter behandlet med TACHE og melatonin ble det observert en økning i nivået av IL-2, noe som indikerte bidraget til den immunstimulerende funksjonen av melatonin til en økning i terapeutisk respons hos denne gruppen av pasienter.

En økning i svulstresponsen ble også observert hos pasienter med metastatisk melanom med fremgang av sykdommen etter å ha tatt dacarbazin og interferon-a. Melatonin ble brukt i kombinasjon med lave doser av IL-2 og cisplatin. En objektiv tumorrespons ble observert hos 31% (4/13) pasienter. Stabilisering av sykdommen ble observert hos 5 pasienter.

Bruken av melatonin bidrar således til å redusere toksisitet og øke effektiviteten av kjemoterapeutiske tiltak hos pasienter med ulike nosologiske former for onkologiske sykdommer.

Melatonin for palliativ behandling

Pasienter med avansert kreft er preget av multisymptomatiske symptomer. De vanligste symptomene er smerte, tretthet, svakhet, anoreksi, tørr munn, forstoppelse og vekttap på mer enn 10%. Melatonin, som viser slike biologiske aktiviteter som anti-kreft, anti-asthenisk, trombopoietisk, kan være nyttig ved palliativ behandling av kreftpasienter.

I en studie av 1440 pasienter med fremskredne faste tumorer, viser at kakeksi frekvens, asteni, trombocytopeni og lymfocyttopeni signifikant lavere hos pasienter behandlet med melatonin (20 mg / dag oralt i mørke) og støttebehandling enn de som fikk bare støttebehandling .

Det antas at den positive effekten av melatonin i kakeksi kan formidles av dens effekt på nivåene av proinflammatoriske cytokiner involvert i utviklingen av kakeksi. I en studie med 100 pasienter med vanlige solide tumorer ble det påvist at et tap på mer enn 10% av vekten ble observert betydelig mindre hos pasienter som fikk vedlikeholdsterapi i kombinasjon med melatonin, sammenlignet med de som bare fikk vedlikeholdsbehandling. Innholdet av tumor nekrosefaktor var signifikant lavere (p <0,05) hos pasienter som fikk melatonin.

Det antas at melatonin, selv i fravær av antitumor effekt, kan ha stor fordel, forbedre søvnen hos kreftpasienter. Hos pasienter med brystkreft som fikk melatonin i 4 måneder etter avslutningen av antitumorbehandlingen, ble forbedring i kvaliteten og varigheten av søvn observert sammenlignet med de som fikk placebo.

Pasienter med langt fremskreden cancer ikke svare på standard anti-tumorbehandling forutgås, eller de som hadde denne behandling er kontraindisert, bruk av melatonin har også en gunstig effekt med hensyn til tumorrespons og overlevelse, som det fremgår av resultatene av randomiserte kontrollerte studier.

I en studie av 63 pasienter med metastatisk NSCLC framdrift på bakgrunn av den første linjen kjemoterapi (cisplatin), behandling med melatonin (10 mg / dag oralt klokken 19:00) resulterte i stabilisering av sykdom og øke årlig overlevelse sammenlignet med merket i løpet av bare vedlikeholdsterapi. Det var også en forbedring i den generelle tilstanden hos gruppen pasienter som fikk melatonin.

Pasienter med inoperabel metastatiske faste tumorer i hjernen bruk av melatonin (20 mg / dag klokken 20:00) økte ett år, sykdomsfri og total overlevelse sammenlignet med pasienter behandlet med steroider og krampestillende vedlikeholdsbehandling.

Positive resultater ble oppnådd ved behandling med melatonin hos pasienter med avansert melanom. I en liten studie med 30 melanompatienter som ble behandlet for metastaser i regionale lymfeknuter, resulterte daglig bruk av melatonin (20 mg / dag oralt om kvelden) i en økning i sykdomsfri overlevelse i sammenligning med kontrollen.

Pasienter med ikke-behandlbar metastatiske tumorer hvor bruk av melatonin resulterte i sykdomskontroll, hadde en statistisk signifikant reduksjon i mengden av immunosuppressive regulatoriske T-celler, en normalisering av kortisol rytme, redusert utskillelse av vaskulær endotelial vekstfaktor.

En økning i effektiviteten av behandling av pasienter med avansert kreft ble observert med melatonin i kombinasjon med IL-2. Hos slike pasienter, melatonin potensere immunstimulerende egenskaper til IL-2 ved å øke antallet T-lymfocytter, NK-celler, SV25 + celler og eosinofiler. Melatonin økte signifikant IL-2-indusert lymfocytose hos pasienter med metastaserende solide tumorer. Det er også rapportert at melatonin er i stand til å motvirke den negative effekten av morfin på den kliniske effektiviteten av IL-2. Hos pasienter med nyrecellekarsinom, kronisk behandles med morfin, bruk av melatonin øket antitumor effekt av immunterapi, IL-2, i betydelig grad øker 3-års overlevelse av pasienter. Informasjon er også gitt om begrensningen av melatonin bivirkninger forårsaket av bruk av IL-2. Pasienter med metastatisk nyrecancer som mottok trettitre 5-dagers kur med IL-2 i en dose på 3 millioner IU / m2 daglig, og MLT (10 mg / dag oralt klokken 20:00), markert reduksjon i hyppigheten av episoder av hypotensjon, og alvorlige depressive symptomer sammenlignet hos pasienter som bare fikk IL-2. Pasienter med vanlige solide tumorer med vedvarende trombocytopeni som fikk IL-2 sammen med melatonin i 70% tilfeller observert en normalisering av antall blodplater. Ved behandlingen av IL-2 alene ble det observert en reduksjon av antall blodplater forbundet med ødeleggelsen av perifere blodplater på grunn av aktivering av makrofagsystemet IL-2.

Pasienter med lokal eller vanlige faste tumorer (unntatt melanom og nyrekreft) som sammenligner resultatene av behandlingen av IL-2 (3 millioner IU / dag på 20:00, 6 dager / uke i 4 uker) og IL-2 i kombinasjon med melatonin (40 mg daglig på 20:00, med start 7 dager før injeksjon av IL-2) viste en høyere objektiv tumorregresjon hos pasienter behandlet med IL-2 og melatonin sammenlignet med de som mottar kun IL-2 (11/41 til 1 / 39, p <0,001). I samme gruppe pasienter ble det observert en høyere årlig overlevelse (19/41 versus 6/39, p <0,05).

Økende årlig overlevelse terapi IL-2 (3 millioner IU / dag, 6 dager / uke i 4 uker) og melatonin (40 mg / dag) sammenlignet med overlevelse hos pasienter som mottar bare støtteterapi, ble observert i pasienter med metastatisk kolorektal kreft, utviklet etter behandling med 5-FU og FC (9/25 versus 3/25, p <0,05).

Sammenligning av resultatene av terapi inkludert IL-2 (3 millioner IE / dag i 4 uker) og melatonin (40 mg / dag) og vedlikeholdsterapi ble utført hos 100 pasienter med faste tumorer, som ble kontraindisert for standard antitumorbehandling. Delvis tumorregering ble observert hos 9/52 (17%) av pasientene som fikk immunterapi, og ikke hos en pasient som fikk støttende behandling. I IL-2-behandlede og melatonin ble også observert høyere forekomst av årlig overlevelse (21/52 versus 5/48, p <0,005), og forbedring i den generelle tilstand (22/52 versus 8/48, p <0,01).

Forbedret tumorrespons og øker 3-års overlevelse er satt til en stor-skala studie med 846 pasienter med metastatiske faste tumorer (NSCLC eller tumorer i mage- og tarmkanalen) randomisert til å motta bare støtteterapi, støtteterapi, og melatonin (20 mg / dag oralt kveldstid) eller melatonin og IL-2 (3 millioner IE / dag subkutant, 5 dager / uke i 4 uker). De beste resultatene ble observert i gruppen som mottok sammen med vedlikeholdsbehandling melatonin og IL-2.

Resultatene av små ikke-randomiserte studier viste også effektiviteten av melatonin i kombinasjon med IL-2 hos pasienter med faste, hematologiske og endokrine maligniteter.

De positive effektene av melatonin hos kreftpasienter som fikk kjemo-, radio-, støttende eller palliativ terapi, bekreftes av resultatene av meta-analyser.

En meta-analyse av 21 kliniske studier av effektiviteten av behandling av melatonin hos pasienter med solide tumorer viste således en reduksjon i den relative risikoen (RR) av årlig dødelighet med i gjennomsnitt 37%. Forbedring av effekten ble observert med hensyn til komplette og partielle tumorresponser, så vel som stabilisering av sykdommen. ORene var 2,33 (95% konfidensintervall (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) og 1,51 (1,08-2,12). Analyse av resultatene av behandlingen, karakterisert ved bruk av melatonin i kombinasjon med kjemoterapi, viste en reduksjon i den årlige dødsraten (RR = 0,60; 95% CI = 0,54-0,67) og øke antallet av fullstendig og delvis respons og stabil sykdom. De generaliserte PRs var henholdsvis 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) og 1,15 (1,00-1,33).

Generalisere vist positive resultater ved bruk som melatonin, i kombinasjon med IL-2 ved utførelsen av behandlingen av kreftpasienter, er det nødvendig å være oppmerksom på viktigheten av ytterligere studier nevroendokrine og immunforstyrrelser er involvert i kontroll av neoplastisk vekst, for utvikling av nye kombinasjonsstrategier med bruk av slik en polyfunksjonell forbindelse som et melatonin og andre pineale hormoner, hvorav den biologiske aktiviteten har blitt studert mye mindre.

Cand. Honning. P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Honning. N.E. Prokhach, Cand. Biol. Vitenskap IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Anvendelse av melatonin i onkologi praksis // International Medical Journal - №3 - 2012