Bruk av melatonin i onkologisk praksis

Melatonin, et hormon i pinealkjertelen, har kraftige antioksidant-, immunmodulerende og avgiftende effekter. Forskning de siste tiårene har vist at melatonin har en rekke onkostatiske egenskaper. Melatonin er involvert i cellesyklusmodulering, apoptoseinduksjon, celledifferensieringsstimulering og metastasehemming. Hormonet har vist seg å ha hemmende effekter på telomeraseaktivitet, linolsyretransport, en forløper for den mitogene metabolitten 1,3-hydroksyoktadekadiensyre, og produksjon av tumorvekstfaktor. Den hemmende effekten av melatonin på tumorangiogenese medieres av undertrykkelse av uttrykk av vaskulær endotelvekstfaktor, den mest aktive angiogene faktoren. Undertrykkelse av MLT-initiering og vekst av hormonavhengige svulster antas å være mediert av redusert uttrykk av østrogenreseptorer og aromataseaktivitet. Økt aktivitet av naturlige drepere, som forbedrer immunologisk overvåking, og stimulering av cytokinproduksjon (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) er også tydeligvis involvert i hormonets onkostatiske effekt. Kliniske studier indikerer en begrensning av bivirkninger av antitumorbehandling og en forbedring i overlevelse ved bruk av melatonin hos kreftpasienter. Målet med denne oversikten var å analysere erfaringene med bruk av melatonin hos kreftpasienter som fikk stråling, cellegift eller palliativ og støttende behandling.

Melatonin og strålebehandling

Det er velkjent at de fleste menneskelige svulster er dårlig oksygenert på grunn av begrensninger i perfusjon og bloddiffusjon inn i svulsten, betydelige strukturelle og funksjonelle abnormiteter i intratumormikrosirkulasjon, og utvikling av anemi hos kreftpasienter. Anemi kan utvikle seg som et resultat av den onkologiske prosessen, så vel som under påvirkning av cellegift- og strålebehandling. Viktigheten av å forebygge anemi hos kreftpasienter under strålebehandling er bemerket. Anemi, som medfører hypoksi, fører til en reduksjon i total og tilbakefallsfri overlevelse og en begrensning av lokoregional kontroll i ulike svulster, siden det kan bidra til en reduksjon i følsomheten til tumorceller for stråle- og cellegift. Melatonin kan ha en gunstig effekt hos pasienter med anemi. Den normaliserende effekten av lave doser melatonin på nivået av erytrocytter ble observert hos friske individer, med den mest uttalte økningen i antall erytrocytter funnet hos de som ble undersøkt med det laveste initiale innholdet. I tillegg viser melatonin en antiserotonerg effekt, som uttrykkes ved å begrense hemmingen av blodstrømmen av serotonin. Dette kan føre til en økning i blodstrømmen og gjenoppretting av svekket mikrosirkulasjon i svulstens mikromiljø. Forbedret blodstrøm til svulsten under påvirkning av melatonin bør bidra til å overvinne strålingsresistens og øke strålingsindusert død av tumorceller.

Klinisk erfaring med melatonin i strålebehandling er svært begrenset, og resultatene som er oppnådd er tvetydige. I vår studie forhindret melatonin i en dose på 9 mg daglig (3 mg kl. 14.00 og 6 mg 30 minutter før søvn) den strålingsinduserte reduksjonen i antall røde blodlegemer, fallet i hemoglobinnivået og reduksjonen i det absolutte antallet lymfocytter hos pasienter med stadium II-III livmorkreft som fikk standard strålebehandling. Hos pasienter med endetarmskreft og livmorhalskreft som ble utsatt for bekkenbestråling med en total dose på 50,4 Gy, begrenset ikke bruk av melatonin alene eller melatonin i kombinasjon med et annet pinealhormon, 5-metoksytryptamin, utviklingen av lymfopeni signifikant.

Effekten av melatonin på effektiviteten av strålebehandling har også blitt vurdert. I en studie av P. Lissoni et al., som inkluderte 30 pasienter med glioblastoma multiforme, var de beste resultatene hos pasienter som fikk strålebehandling (60 Gy) i kombinasjon med melatonin (20 mg/dag) sammenlignet med de som kun fikk strålebehandling. Ettårsoverlevelse med bruk av melatonin nådde 6/14, mens dette tallet i kontrollgruppen var 1/16 (p < 0,05). P. Lissonis studier stimulerte gjennomføringen av fase II kliniske studier, RTOG, hvis formål var å sammenligne resultatene av total fraksjonert hjernebestråling med en total dose på 30 Gy (retrospektiv kontroll) og bestråling med samtidig melatonininntak hos pasienter med solide svulster som metastaserer til hjernen. Pasientene ble randomisert til å få melatonin (20 mg/dag) om morgenen eller kvelden. I ingen av gruppene skilte overlevelsesratene seg signifikant fra den retrospektive kontrollgruppen. Gjennomsnittlig overlevelse i gruppene som fikk melatonin morgen og kveld var henholdsvis 3,4 og 2,8 måneder, mens dette tallet var 4,1 måneder i kontrollgruppen. Forfatterne antydet at avviket mellom deres resultater og dataene fra P. Lissoni kan skyldes forskjeller i de biologiske egenskapene til melatoninet som brukes, individuelle forskjeller i absorpsjonen av legemidlet med lav biotilgjengelighet, samt den ikke-optimale naturen til den valgte dosen, noe som rettferdiggjør behovet for å studere dose-effekt-forholdet ved oral administrering av melatonin.

Melatonin og cellegiftbehandling

Kjemoterapi, som forårsaker immunsuppressive og cytotoksiske effekter, har en negativ innvirkning på pasientenes fysiologiske antitumorforsvarsmekanismer, forårsaker skade på visse friske organer og vev, og forverrer pasientenes livskvalitet. Kliniske studier har vist at melatonin forhindrer eller svekker utviklingen av kjemoterapiindusert trombocytopeni, myelosuppresjon, nevropati, kakeksi, kardiotoksisitet, stomatitt og asteni.

Melatoninadministrasjon forbedrer også tumorresponsen og øker overlevelsen hos pasienter som får cellegift. En positiv effekt av samtidig administrering av melatonin (20 mg/dag før leggetid) og det cytostatiske legemidlet irinotekan (CPT-11) ble observert i en studie av 30 pasienter med metastatisk kolorektalt karsinom med sykdomsprogresjon etter behandling med 5-fluorouracil (5-FU). Ingen pasienter oppnådde en fullstendig tumorrespons, mens delvise responser ble observert hos 2/16 pasienter som fikk CPT-11 alene og hos 5/14 pasienter som fikk CPT-11 og melatonin. Sykdomsstabilisering ble observert hos 5/16 pasienter som fikk CPT-11 alene og hos 7/14 pasienter som fikk ytterligere melatonin. Dermed var sykdomskontrollen hos pasienter hvis behandling inkluderte melatonin betydelig høyere enn den som ble observert ved behandling med CPT-11 alene (12/14 vs. 7/16, p < 0,05)].

En tidlig studie av P. Lissoni bemerket at hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som tok melatonin (20 mg daglig om kvelden), cisplatin og etoposid, var ettårsoverlevelsesraten betydelig høyere sammenlignet med denne indikatoren hos pasienter som kun fikk cellegift. En senere studie fant at 6 % av pasientene med denne sykdommen som fikk lignende behandling oppnådde 5-årsoverlevelse, mens i pasientgruppen som kun fikk cellegift, oversteg ikke overlevelsen 2 år.

En randomisert studie av P. Lissoni viste den positive effekten av samtidig melatonin (20 mg daglig) på effekten av flere kjemoterapeutiske kombinasjoner hos 250 pasienter med avanserte solide svulster med dårlig klinisk status. Ettårsoverlevelsesraten og objektiv tumorregresjon var signifikant høyere hos pasienter som fikk kjemoterapi og melatonin sammenlignet med de som kun fikk kjemoterapi.

En nylig studie av 150 pasienter med metastatisk NSCLC viste at tumorresponsraten var signifikant høyere hos pasienter behandlet med cisplatin og gemcitabin i kombinasjon med melatonin (20 mg/dag om kvelden) sammenlignet med pasienter som kun fikk kjemoterapi (21/50 vs. 24/100, p < 0,001). Forfatterne bemerket at pasienter med åndelig tro hadde en høyere objektiv tumorregresjonsrate enn andre pasienter som fikk kjemoterapi og samtidig melatoninbehandling (6/8 vs. 15/42, p < 0,01).

En randomisert studie med 370 pasienter med metastatisk NSCLC og gastrointestinale svulster evaluerte effekten av melatonin (20 mg/dag oralt om kvelden) på effekt og toksisitet av flere kjemoterapeutiske kombinasjoner. NSCLC-pasienter fikk cisplatin og etoposid eller cisplatin og gemcitabin. Pasienter med kolorektal kreft fikk oksaliplatin og 5-FU, eller CPT-11, eller 5-FU og folat (FA). Pasienter med magekreft fikk cisplatin, epirubicin, 5-FU og FA, eller 5-FU og FA. Total tumorregresjon og 2-års overlevelse var signifikant høyere hos pasienter som ble behandlet samtidig med melatonin enn hos pasienter som fikk kun kjemoterapeutiske kombinasjoner.

Forbedrede behandlingsresultater med melatonin ble observert i en studie med 100 pasienter med inoperabel avansert primær hepatocellulært karsinom. Pasientene gjennomgikk transkateter arteriell kjemoembolisering (TACE) alene eller i kombinasjon med melatonin. Overlevelsesratene på 0,5, 1 og 2 år i TACE-gruppen var henholdsvis 82, 54 og 26 %, mens disse ratene økte til henholdsvis 100, 68 og 40 % i TACE- og melatonin-gruppen. Melatonin var assosiert med økt tumorresektabilitet. To-trinns reseksjon ble utført hos 14 % (7/50) av pasientene etter TACE i kombinasjon med melatonin og bare 4 % (2/50) etter TACE. Hos pasienter behandlet med TACE og melatonin ble det observert en økning i IL-2-nivåer, noe som indikerer bidraget fra melatonins immunstimulerende funksjon til den økte terapeutiske responsen i denne pasientgruppen.

Økt tumorrespons ble også observert hos pasienter med metastatisk melanom med sykdomsprogresjon etter behandling med dakarbazin og interferon-α. Melatonin ble brukt i kombinasjon med lave doser IL-2 og cisplatin. Objektiv tumorrespons ble observert hos 31 % (4/13) av pasientene. Sykdomsstabilisering ble observert hos 5 pasienter.

Dermed bidrar bruk av melatonin til å redusere toksisitet og øke effektiviteten av kjemoterapeutiske regimer hos pasienter med ulike nosologiske former for onkologiske sykdommer.

Melatonin i palliativ behandling

Pasienter med avansert kreft kjennetegnes av flere symptomer. De vanligste symptomene er smerte, tretthet, svakhet, anoreksi, munntørrhet, forstoppelse og vekttap på mer enn 10 %. Melatonin, som viser biologiske aktiviteter som antikaktektisk, antiastenisk og trombopoietisk, kan være nyttig i palliativ behandling av kreftpasienter.

En studie av 1440 pasienter med avanserte solide svulster viste at forekomsten av kakeksi, asteni, trombocytopeni og lymfocytopeni var betydelig lavere hos pasienter som fikk melatonin (20 mg/dag oralt om natten) og støttende behandling enn hos de som kun fikk støttende behandling.

Det antas at den gunstige effekten av melatonin ved kakeksi kan medieres av effekten på nivåene av proinflammatoriske cytokiner involvert i utviklingen av kakeksi. En studie av 100 pasienter med avanserte solide svulster viste at vekttap på mer enn 10 % var betydelig sjeldnere hos pasienter som fikk vedlikeholdsbehandling i kombinasjon med melatonin sammenlignet med de som kun fikk vedlikeholdsbehandling. Samtidig var nivået av tumornekrosefaktor betydelig lavere (p < 0,05) hos pasienter som fikk melatonin.

Melatonin, selv uten antitumoreffekt, antas å ha betydelig fordel når det gjelder å forbedre søvn hos kreftpasienter. Brystkreftpasienter som fikk melatonin i 4 måneder etter fullført antitumorbehandling viste forbedringer i søvnkvalitet og -varighet sammenlignet med de som fikk placebo.

Hos pasienter med avansert kreft som ikke hadde respondert på tidligere standard kreftbehandling, eller som denne behandlingen var kontraindisert for, hadde melatoninbehandling også en gunstig effekt på tumorrespons og overlevelse, noe som ble vist ved resultatene av randomiserte, kontrollerte studier.

I en studie av 63 pasienter med metastatisk NSCLC som hadde progrediert på førstelinjebehandling med kjemoterapi (cisplatin), resulterte behandling med melatonin (10 mg/dag oralt kl. 19.00) i sykdomsstabilisering og økt ettårsoverlevelse sammenlignet med vedlikeholdsbehandling alene. Forbedring av generell helse ble også observert i melatoninbehandlede gruppe.

Hos pasienter med inoperable hjernemetastaser fra solide svulster økte melatonin (20 mg/dag kl. 20.00) ettårsoverlevelse, tilbakefallsfri overlevelse og totaloverlevelse sammenlignet med pasienter som fikk vedlikeholdsbehandling med steroider og antikonvulsiva.

Positive resultater er oppnådd ved behandling av pasienter med avansert melanom med melatonin. I en liten studie av 30 melanompasienter som hadde gjennomgått kirurgi for metastaser til regionale lymfeknuter, resulterte daglig melatonin (20 mg/dag oralt om kvelden) i økt tilbakefallsfri overlevelse sammenlignet med kontrollgruppen.

Pasienter med refraktære metastatiske svulster, hvor bruk av melatonin førte til sykdomskontroll, hadde en statistisk signifikant reduksjon i antall immunsuppressive T-regulatoriske celler, normalisering av kortisolrytmen og en reduksjon i utskillelsen av vaskulær endotelvekstfaktor.

En økning i behandlingseffekten hos pasienter med avansert kreft ble observert ved bruk av melatonin i kombinasjon med IL-2. Hos slike pasienter forsterket melatonin de immunstimulerende egenskapene til IL-2, og økte antallet T-lymfocytter, NK-celler, CD25+-celler og eosinofiler. Melatonin økte signifikant IL-2-indusert lymfocytose hos pasienter med metastatiske solide svulster. Det er også rapportert at melatonin er i stand til å motvirke den negative effekten av morfin på den kliniske effekten av IL-2. Hos pasienter med avansert nyrecellekarsinom som kronisk får morfin, økte bruk av melatonin antitumoreffekten av IL-2-immunterapi, noe som økte pasientenes 3-års overlevelse betydelig. Informasjon gis også om begrensningen av melatonin-bivirkninger forårsaket av bruk av IL-2. Hos pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom som fikk trettitre 5-dagers kurer med IL-2 i en dose på 3 millioner IE/m2 daglig og MLT (10 mg/dag oralt kl. 20.00), var det en reduksjon i hyppigheten av episoder med alvorlig hypotensjon og depressive symptomer sammenlignet med pasienter som fikk IL-2 alene. Hos pasienter med avanserte solide svulster med vedvarende trombocytopeni som fikk IL-2 sammen med melatonin, ble normalisering av blodplatetall observert i 70 % av tilfellene. Med IL-2 alene ble det observert en reduksjon i blodplatetall assosiert med ødeleggelse av perifere blodplater på grunn av aktivering av makrofagsystemet av IL-2.

Hos pasienter med lokalt avanserte eller utbredte solide svulster (unntatt melanom og nyrecellekarsinom) viste sammenligning av IL-2 (3 millioner IE/dag kl. 20.00, 6 dager/uke i 4 uker) og IL-2 pluss melatonin (40 mg daglig kl. 20.00, med start 7 dager før IL-2-injeksjoner) en høyere objektiv tumorregresjon hos pasienter behandlet med IL-2 og melatonin enn hos de som fikk IL-2 alene (11/41 vs. 1/39, p < 0,001). Denne pasientgruppen hadde også en høyere ettårsoverlevelsesrate (19/41 vs. 6/39, p < 0,05).

En økning i ettårsoverlevelse med IL-2-behandling (3 millioner IE/dag, 6 dager/uke i 4 uker) og melatonin (40 mg/dag) sammenlignet med overlevelsen til pasienter som kun fikk vedlikeholdsbehandling ble observert hos pasienter med metastatisk kolorektalkreft som progredierte etter behandling med 5-FU og FC (9/25 versus 3/25, p < 0,05).

En sammenligning av resultatene av behandling inkludert IL-2 (3 millioner IE/dag i 4 uker) og melatonin (40 mg/dag) og vedlikeholdsbehandling ble utført hos 100 pasienter med solide svulster der standard antitumorbehandling var kontraindisert. Delvis tumorregresjon ble observert hos 9/52 (17 %) pasienter som fikk immunterapi og hos ingen av pasientene som fikk vedlikeholdsbehandling. De som ble behandlet med IL-2 og melatonin hadde også høyere ettårsoverlevelse (21/52 vs. 5/48, p < 0,005) og forbedret generell tilstand (22/52 vs. 8/48, p < 0,01).

Forbedret tumorrespons og økt 3-års overlevelse ble demonstrert i en storskala studie som inkluderte 846 pasienter med metastatiske solide svulster (NSCLC eller gastrointestinale svulster) randomisert til å motta vedlikeholdsbehandling alene, vedlikeholdsbehandling og melatonin (20 mg/dag, oralt om kvelden), eller melatonin og IL-2 (3 millioner IE/dag subkutant, 5 dager/uke i 4 uker). De beste resultatene ble sett i gruppen som fikk melatonin og IL-2 sammen med vedlikeholdsbehandling.

Resultater fra små ikke-randomiserte studier har også vist effekten av melatonin i kombinasjon med IL-2 hos pasienter med solide, hematologiske og endokrine maligniteter.

De gunstige effektene av melatonin hos kreftpasienter som fikk cellegift-, strålebehandling-, støttende eller palliativ behandling bekreftes av resultatene fra metaanalyser.

En metaanalyse av 21 kliniske studier av effekten av melatoninbehandling for pasienter med solide svulster viste derfor en reduksjon i den relative risikoen (RR) for ettårsdødelighet med gjennomsnittlig 37 %. Det ble observert en forbedring i effekten i forhold til fullstendige og delvise tumorresponser, samt sykdomsstabilisering. RR-ene var henholdsvis 2,33 (95 % konfidensintervall (KI) = 1,29–4,20), 1,90 (1,43–2,51) og 1,51 (1,08–2,12). Analyse av resultatene av behandling der bruk av melatonin ble kombinert med cellegift viste en reduksjon i ettårsdødelighet (RR = 0,60; 95 % KI = 0,54–0,67) og en økning i antall fullstendige og delvise responser og sykdomsstabilisering. De samlede OR-ene var henholdsvis 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) og 1,15 (1,00–1,33).

Når man oppsummerer de presenterte positive resultatene av bruk av melatonin alene og i kombinasjon med IL-2 i praksisbehandling av kreftpasienter, er det nødvendig å bemerke viktigheten av videre studier av nevroendokrine og immunforstyrrelser involvert i kontroll av neoplastisk vekst, for utvikling av nye kombinasjonsstrategier som bruker en så polyfunksjonell forbindelse som melatonin, samt andre pinealhormoner, hvis biologiske aktivitet har blitt studert mye mindre.

PhD i medisin PP Sorochan, IS Gromakova, PhD i medisin NE Prokhach, PhD i biologi IA Gromakova, MO Ivanenko. Bruk av melatonin i onkologisk praksis // International Medical Journal - nr. 3 - 2012