Arvelig kobberforgiftning: symptomer, diagnose, behandling

Arvelig kobbertoksisitet (Wilsons sykdom) resulterer i akkumulering av kobber i leveren og andre organer. Lever- eller nevrologiske symptomer utvikles. Diagnosen er basert på lavt serum ceruloplasmin, høy kobberutskillelse i urinen og noen ganger leverbiopsi. Behandlingen er chelatering, vanligvis med penicillamin.

Hepatolentikulær degenerasjon (Wilsons sykdom) er en progressiv lidelse i kobbermetabolismen som rammer 1 av 30 000 personer. Personer som er rammet av sykdommen er homozygote for et recessivt mutantgen som ligger på kromosom 13. Heterozygote bærere, som utgjør omtrent 1,1 % av befolkningen, utvikler ikke sykdommen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patofysiologi ved arvelig kobberforgiftning

Fra fødselen av akkumuleres kobber i leveren. Serumnivåene av ceruloplasmin reduseres. Leverfibrose og etter hvert skrumplever utvikles. Kobber diffunderer fra leveren til blodet og deretter til andre vev. Dette fører først og fremst til destruktive lesjoner i hjernen, men også til skade på nyrer, reproduksjonsorganer og hemolytisk anemi. Noe kobber avsettes i Descemets membran i hornhinnen.

Symptomer på arvelig kobberforgiftning

Symptomer utvikler seg vanligvis mellom 6 og 30 år. Hos omtrent halvparten av pasientene, spesielt ungdommer, er det første symptomet hepatitt, enten akutt, kronisk aktiv eller fulminant. Men hepatitt kan utvikle seg når som helst. Hos omtrent 40 % av pasientene, spesielt unge voksne, gjenspeiler de første symptomene CNS-affeksjon. Bevegelsesforstyrrelser er typiske, inkludert enhver kombinasjon av tremor, dystoni, dysartri, dysfagi, chorea, spyttsekresjon og manglende koordinasjon. Sensoriske forstyrrelser observeres ikke. Noen ganger er de første symptomene atferdsmessige eller kognitive abnormaliteter. Hos 5–10 % av pasientene er det første symptomet tilfeldigvis gullfargede eller grønngullfargede Kayser-Fleischer-ringer eller halvmåner (på grunn av kobberavleiringer i hornhinnen), amenoré, tilbakevendende spontanaborter eller hematuri.

Diagnose av arvelig kobberforgiftning

Wilsons sykdom (hepatolentikulær degenerasjon) bør mistenkes hos en person under 40 år i en av følgende situasjoner: ellers uforklarlig lever-, nevrologisk eller psykiatrisk patologi; ellers uforklarlig vedvarende forhøyet nivå av levertransaminase; en søsken, forelder eller fetter med Wilsons sykdom; fulminant hepatitt og Coombs-negativ hemolytisk anemi (se s. 1336).

Ved mistanke om Wilsons sykdom er spaltelampeundersøkelse for Kayser-Fleischer-ringer, måling av serumkobber- og ceruloplasminnivåer og 24-timers kobberutskillelse i urinen nødvendig.

Serum ceruloplasmin (normal 20–35 mg/dl) er vanligvis lavt ved hepatolentikulær degenerasjon, men kan være normalt. Det kan også være falskt lavt, spesielt hos heterozygote bærere. Hvis serum ceruloplasmin er lavt og kobberutskillelsen i urinen er høy, er diagnosen klar. Hvis nivåene er tvetydige, kan diagnosen bekreftes ved å måle kobberutskillelsen i urinen etter penicillaminadministrasjon (penicillaminprovokasjonstest). Hvis denne testen ikke utføres, bør det tas en leverbiopsi for å måle kobberkonsentrasjonen i leveren.

Lave ceruloplasminnivåer betyr vanligvis at totalt serumkobber også er lavt. Imidlertid er nivåene av fritt (ubundet) kobber vanligvis forhøyet. Fritt kobber kan beregnes ved å trekke fra mengden kobber i ceruloplasmin fra det totale serumkobbernivået, eller det kan måles direkte.

Kayser-Fleischer-ringer sees av og til ved andre leversykdommer (f.eks. biliær atresi, primær biliær cirrhose). Kayser-Fleischer-ringer i kombinasjon med motoriske nevrologiske abnormaliteter eller redusert ceruloplasmin er imidlertid patognomoniske for hepatolentikulær degenerasjon (Wilsons sykdom).

Ved Wilsons sykdom (hepatolentikulær degenerasjon) overstiger kobberutskillelsen i urinen (normalt <30 μg/dag) vanligvis 100 μg/dag. Oral penicillamin 500 mg 2 eller 4 ganger daglig øker utskillelsen til 1200 μg/dag eller mer hos pasienter med hepatolentikulær degenerasjon og overstiger ikke 500 μg/dag hos pasienter uten Wilsons sykdom. I grensetilfeller er diagnosen basert på redusert inkorporering av radioaktivt kobber i ceruloplasmin.

Kobberkonsentrasjoner i leveren (normalt < 50 μg/g tørr kroppsvekt) er vanligvis høyere enn 250 μg/g tørr kroppsvekt hos pasienter med Wilsons sykdom. Falske negative resultater kan imidlertid oppstå på grunn av prøvetakingsfeil (kobberkonsentrasjonene i leveren varierer mye) eller fulminant hepatitt (forårsaker nekrose, noe som resulterer i frigjøring av store mengder kobber).

Serumnivåene av urinsyre kan være lave fordi urinutskillelsen er økt.

[ 4 ]

Behandling av arvelig kobberforgiftning

Kontinuerlig, livslang behandling er viktig, enten det er symptomer eller ikke. Oppsamlet kobber må fjernes med chelateringsmidler. Kobberopphopning bør forebygges ved et kosthold med lite kobberholdig mat [f.eks. unngå storfelever, cashewnøtter, erter, grønnsaksjuicer, skalldyr, sopp og kakao] eller ved behandling med lave doser chelateringsmidler eller oral sink.

Det foretrukne chelateringsmidlet er penicillamin. For pasienter over 5 år foreskrives det i en dose på 500 mg oralt 2 eller 4 ganger daglig på tom mage (> 1 time før måltider og ved sengetid).

For yngre barn foreskrives legemidlet i en dose på 50 mg/kg oralt 4 ganger daglig. Noen ganger er forverring av nevrologiske symptomer forbundet med penicillaminadministrasjon. Pyridoksin gis også sammen med penicillamin i en dose på 25 mg oralt én gang daglig.

Trientinhydroklorid er et mindre potent legemiddel enn penicillamin. Det gis umiddelbart i en dose på 500 mg oralt to ganger daglig hvis penicillaminbehandlingen seponeres på grunn av en bivirkning.

Oral sinkacetat 50 mg to ganger daglig kan forhindre reakkumulering av kobber hos pasienter som ikke tolererer penicillamin eller trientin, eller som har nevrologiske symptomer som ikke lindres av andre legemidler.

Advarsel

Penicillamin eller trientin bør ikke tas sammen med sink fordi begge legemidlene kan binde sink og danne en forbindelse som ikke har noen terapeutisk effekt.

Ammoniumtetratiomolybdat blir også for tiden evaluert for behandling av Wilsons sykdom. Det reduserer kobberabsorpsjonen ved å binde seg til det i plasma og er relativt giftfritt. Det er spesielt nyttig ved nevrologiske symptomer fordi det, i motsetning til penicillamin, ikke forverrer nevrologiske symptomer under behandling.

Levertransplantasjon kan være livreddende for pasienter med Wilsons sykdom, som har fulminant leverskade eller alvorlig leversvikt som ikke responderer på legemidler.

Prognose og screening av arvelig kobberforgiftning

Prognosen er vanligvis god med mindre sykdommen har kommet for langt før behandlingen startes. Ubehandlet Wilsons sykdom er dødelig og forårsaker vanligvis død før fylte 30 år.

Fordi tidlig behandling er mest effektiv, utføres screening for alle som har et søsken, en kusine eller en forelder med Wilsons sykdom. Screening inkluderer spaltelampeundersøkelse, leverfunksjonstester, måling av serumkobber- og ceruloplasminnivåer og 24-timers kobberutskillelse i urinen. Hvis noen resultater er unormale, tas en leverbiopsi for å vurdere leverens kobberkonsentrasjoner. Spedbarn bør ikke testes før de er 1 år fordi ceruloplasminnivåene er lave i løpet av de første månedene av livet. Barn yngre enn 6 år med normale testresultater bør testes på nytt etter 5 til 10 år. Genetisk testing er ikke mulig.