Effekt av narkotika på fosteret

Problemet med å vurdere eventuelle negative virkninger av legemidler på fosteret er en av de vanskeligste når det gjelder sikker farmakoterapi, både før og under graviditeten. Ifølge litteraturen har i dag 10 til 18% av de fødte barna noen avvik i utviklingen. I 2/3 tilfeller av medfødte anomalier, kan den underliggende etiologiske faktoren som hovedregel ikke fastslås. Det antas at disse er kombinert (inkludert medisinske) effekter og spesielt genetiske lidelser og andre feil i arvelige apparater. Imidlertid er ikke mindre enn 5% av anomaliene etablert ved deres direkte årsakssammenheng med bruk av rusmidler under graviditet.

[1]

Historien om å studere effekten av legemidler på fosteret

På begynnelsen av 60-tallet av XX århundre, da Europa ble født nesten 10 000 barn med phocomelia ble bevist at forholdet misdannelser av resepsjonen under graviditet beroligende thalidomid, dvs. At det ble fastslått at stoffet teratogenese. Det er karakteristisk at prekliniske studier av dette legemidlet, utført på flere arter av gnagere, ikke viste en teratogen effekt. Derfor, i dag, de fleste utviklere av nye legemidler i fravær av embryo, teratogene og embryo materialet i forsøket fortsatt foretrekker ikke å anbefale bruk under svangerskapet for å bekrefte fullstendig sikkerhet av stoffet etter en statistisk analyse av bruken av gravide,

På slutten av 60-tallet ble fakta teratogenese opprettet, noe som var av en annen art. Det er blitt fastslått at mange tilfeller av skjellcelle vaginal cancer i ungdomsårene og ung alder er registrert hos kvinner hvis mødre under svangerskapet tok dietylstilbestrol - et syntetisk stoff ikke-steroid struktur med en uttalt østrogen virkning. I viste videre at foruten slike tumorer piker ofte detektere ulike forandringer av kjønnsorganer (sadelformet eller T-formet livmoren, livmor hypoplasi, cervikal stenose), mens den mannlige foster stoffet forårsaket utvikling av cyster epididymis, deres hypoplasi og kryptorkisme i postnatal periode. Med andre ord, har det vist seg at bivirkningene av medikamentet bruk under svangerskap kan registreres ikke bare i fosteret og den nyfødte, men også utvikle seg etter en tilstrekkelig lang tidsperiode.

På slutten av 80-tallet - tidlig 90-tallet i den eksperimentelle studien av karakteristikkene av effekter på fosteret av en rekke hormoner (først - syntetisk progestin, og deretter noen glukokortikoider), oppnevnt av gravide kvinner, er fastslått at den såkalte atferds teratogenese. Essensen ligger i det faktum at opptil 13-14 ukers svangerskap ikke er noen kjønnsforskjeller i strukturen, metabolske og fysiologiske indikatorer av fetal hjerne. Bare etter etoyu liv begynner å vise seg spesifikt til individer, hanner eller hunner egenskaper, som bestemmer ytterligere forskjell mellom oppførselen, aggressivitet, sykling (for kvinner) eller acyclicity (for menn), produksjonen av kjønnshormoner, som er åpenbart forbundet med seriekoplingen av arvelig deterministiske mekanismer som bestemmer seksuell, inkludert psykologisk, differensiering av den mannlige eller kvinnelige organismen som danner i fremtiden.

Så, hvis i det første stoffet teratogenese forstås bokstavelig (teratos - freak, genesis - utvikling) og knyttet til evnen av legemidler som brukes under graviditet, føre brutto anatomiske abnormiteter av utviklingen i de senere år, med opphopning av faktamateriale, betydningen av begrepet betydelig utvidet og som nå kalles teratogens stoffer, hvis anvendelse før eller under svangerskapet fører til utvikling av strukturelle avvik, metabolske eller fysiologiske dysfunksjon, endring psi psykologiske eller atferdsmessige reaksjoner hos nyfødte ved fødselen eller i postnatal perioden.

Årsaken til teratogenese i en rekke tilfeller kan være mutasjoner i foreldrenes foreldresceller. Med andre ord, den teratogene effekt i dette tilfellet indirekte (gjennom mutasjon) og forsinkede (effekter på foreldrene gjennomført lenge før utbruddet av svangerskapet). I slike tilfeller kan egget er befruktet være utilstrekkelig, noe som automatisk fører enten til det umulige i sin oppfatning eller dens unormal utvikling etter befruktning, som i sin tur kan resultere i spontan opphør eller embryo utvikling, eller dannelse av visse uregelmessigheter i fosteret. Et eksempel er bruken av metotrexat hos kvinner med sikte på konservativ behandling av ektopisk graviditet. Som med andre cytotoksiske medikamenter, undertrykker medikament mitose og hemmer veksten av aktivt prolifererende celler, inkludert kjønn. Graviditet hos slike kvinner oppstår med stor risiko for abnormaliteter av fosterutvikling. På grunn av de farmakodynamikk av legemidler mot kreft etter bruk dem i kvinner i reproduktiv alder vil være risiko for å ha en baby med misdannelser som bør vurderes når du planlegger en graviditet hos disse pasientene. Etter cytostatikaterapi, bør kvinner i fruktbar alder bli henvist til en gruppe av risiko for føtale misdannelser, som videre krever en prenatal diagnose, fra tidlig i svangerskapet.

De representerer en viss fare, og preparater med langvarig virkning, som, når den innføres i en ikke-gravid kvinne, en lang tid i blodet, og kan ha en negativ effekt på fosteret i tilfelle av graviditet i løpet av denne perioden. For eksempel, etretinat - en metabolitt acitretin, en syntetisk analog av retinsyre, som er mye brukt i de senere år for behandling av psoriasis og medfødt iktyose, - har en halveringstid på 120 dager i forsøket har teratogen effekt. I likhet med andre syntetiske retinoider, han tilhører en klasse av substanser, er det absolutt kontraindisert for bruk under graviditet som det fører til uregelmessigheter i ekstremitet, bein i ansiktet og hodet, hjertet, sentralnervesystem, urin og reproduktive system, hypoplasi av ørene.

Syntetisk progestin medroxyprogesteron i form av depot brukes til prevensjon. En enkelt injeksjon gir en prevensjonsvirkning i 3 måneder, men senere, når stoffet ikke lenger har denne effekten, er sporene funnet i blodet i 9-12 måneder. Syntetiske progestiner hører også til en gruppe medikamenter som er absolutt kontraindisert under graviditet. Ved nektelse av bruk av stoffet før sikker graviditet, bør pasientene i 2 år bruke andre prevensjonsmetoder.

Hvordan påvirker legemidler fosteret?

Oftest er fosterutviklingsavvikene et resultat av feil utvikling av et befruktet egg på grunn av ugunstige faktorer, spesielt rusmidler. I dette tilfellet er innflytelsesperioden av denne faktoren av stor betydning. Gjelder for en person, skiller tre slike perioder:

1. opptil 3 uker. Graviditet (blastogenese periode). Det preges av rask segmentering av zygot, dannelse av blastomerer og blastocysts. På grunn av det faktum at det i denne perioden ikke er forskjell på separate organer og systemer av embryoet, ble det lenge antatt at embryoen på dette tidspunkt er ufølsom for medisiner. Senere ble det påvist at virkningen av legemidler i de tidligste stadiene av svangerskapet, selv om det ikke er ledsaget av utviklingen av brutto uregelmessigheter i embryo utvikling, men som regel fører til hans død (embrioletalny effekt) og spontan abort. Siden stoffet eksponering i slike tilfeller utføres før etableringen av det faktum av svangerskapet, ofte et faktum av svangerskapsavbrudd en kvinne går ubemerket eller regnes som forsinke utbruddet av den neste menstruasjon. En detaljert histologisk og embryologisk analyse av abortmateriale viste at effekten av legemidler i denne perioden er preget av hovedsakelig generell toksisitet. Det er også påvist at en rekke stoffer er aktive teratogener i denne perioden (cyklofosfamid, østrogener);
2. 4-9 uker av graviditet (organogeneseperiode) regnes som den mest kritiske tiden for induksjon av fosterskader hos mennesker. I denne perioden er det en intensiv knusing av bakteriene, deres migrasjon og differensiering i ulike organer. Ved den 56. Dagen (10 uker) av graviditeten dannes hovedorganene og systemene, med unntak av nervesystemet, kjønnsorganene og sensoriske organer, hvor histogenesen varer opptil 150 dager. I løpet av denne perioden blir nesten alle legemidler overført fra mors blod til embryoet, og konsentrasjonen i mor og fosterblod er nesten det samme. Samtidig er føtale cellulære strukturer mer følsomme for virkningen av stoffer enn cellene i moderens organisme, som et resultat av hvilken normal morfogenese kan forstyrres og medfødte misdannelser kan dannes;
3. fosterperioden, til begynnelsen av hvilken differensieringen av de grunnleggende organene allerede har skjedd, er preget av histogenese og fostervekst. I løpet av denne perioden er biotransformasjon av medisinske preparater i moder-placenta-fostersystemet allerede i gang. Den dannede morkaken begynner å oppfylle barrierefunksjonen, og derfor er konsentrasjonen av stoffet i fosteret vanligvis lavere enn i mors kropp. Den negative effekten av narkotika i denne perioden forårsaker vanligvis ikke brutto strukturelle eller spesifikke utviklingsmessige anomalier og er preget av en bremse av føtal vekst. Samtidig beholdes den mulige innvirkning på utviklingen av nervesystemet, organer av hørsel, syn, reproduktive system, særlig kvinner, så vel som kommer ut fra føtale metabolske og funksjonelle systemer. Så, optisk atrofi, døvhet, hydrocefalus og mental retardasjon er blitt rapportert hos nyfødte hvis mødre brukte kumarin-derivat warfarin II og III til og med trimester av svangerskapet. Samtidig er dannet det ovenfor beskrevne fenomen med "behavioral" misdannelser forbundet, selvsagt, er det i strid med prosesser av den fine differensiering av metabolske prosesser i vev i hjernen og de funksjonelle forbindelser av nerveceller under påvirkning av kjønn steroidhormoner.

Videre varig eksponering viktig å ha misdannelser medikamentdose, arter følsomhet for virkningen av narkotika og genetisk deter individets følsomhet for virkningen av et bestemt medikament. Så skjedde talidomidovaya tragedien i stor grad fordi handlingen av stoffet ble undersøkt i et forsøk på rotter, hamstere og hunder, som ble funnet i fremtiden, i motsetning til det menneskelige er ikke følsom for virkningen av thalidomid. Samtidig viste frukten av musen seg å være følsom for virkningen av acetylsalisylsyre og svært følsom for glukokortikosteroider. Sistnevnte når de brukes i de tidlige stadier av graviditet hos mennesker, fører til spaltning av ganen i ikke mer enn 1% av tilfellene. Det er viktig å vurdere graden av risiko for bruk under graviditet av visse typer legemidler. I henhold til anbefalingen fra FDA, er alle stoffer, avhengig av graden av risiko og nivået av uønskede, spesielt teratogene effekter på fosteret, delt inn i fem grupper.

1. Kategori X - preparater, hvor teratogen effekt er vist i forsøket og klinikken. Risikoen for bruk under graviditet overskrider de mulige fordelene, i forbindelse med hvilke de er kategorisk kontraindisert for gravide kvinner.
2. Kategori D - preparater, teratogene eller annen skadelig effekt på fosteret er etablert. Deres bruk under graviditet er risikabelt, men den er lavere enn forventet fordel.
3. Kategori C - preparater hvis teratogen eller embryotoksisk effekt er etablert i forsøket, men ingen kliniske studier er utført. Bruken av søknaden overskrider risikoen.
4. Kategori B - preparater, hvor teratogen effekt ikke ble påvist i forsøket, og embryotoksisk effekt ikke ble funnet hos barn hvis mødre brukte dette legemidlet.
5. Kategori A: Ingen bivirkninger av stoffet på fosteret ble påvist i forsøket og i kontrollerte kliniske studier.

Legemidler som er absolutt kontraindisert under graviditet (kategori X)

Medisin	Effekter på fosteret
Aminoptyerin	Flere anomalier, postnatal retardasjon av fosterutvikling, abnormaliteter i ansiktsdelen av skallen, fosterets død
Androgeny	Maskulinisering av det kvinnelige fosteret, forkortelse av lemmer, trakealomalier, spiserør, kardiovaskulære systemfeil
Diethylstilbestrol	Adenokarsinom i skjeden, patologi av livmorhalsen, patologi av penis og testikler
Streptomycin	Døvhet
Dieulafiram	Spontane aborter, spaltning av lemmer, klubbfot
Ergotamin	Spontane aborter, symptomer på irritasjon i sentralnervesystemet
østrogener	Medfødte hjertefeil, feminisering av det mannlige fosteret, vaskulære anomalier
Inhalasjonsanestetika	Spontane aborter, misdannelser
Jodider, jod 131	Goiter, hypothyroidisme, kretinisme
Quinones	Psykisk retardasjon, ototoxicitet, medfødt glaukom, abnormaliteter i urin- og reproduktive systemer, fosterets død
Thalidomid	Feil på lemmer, hjertesvikt, nyrer og fordøyelseskanal
Trimethadione	Karakteristisk flate (Y-formede øyenbryn, epikant, underutvikling og lav stilling av ørene, sparsom tenner, åpen gane, lavtliggende øyne), hjerte anomalier, spiserør, trachea, mental retardasjon
Syntetiske retinoider (isotretinoin, etretinat)	Uregelmessigheter i ekstremiteter, ansiktsdel av skallen, hjertefeil, sentralnervesystem (hydrocephalus, døvhet), urin og reproduktive systemer, underutvikling av auriklene. Psykisk retardasjon (> 50%)
Raloksifen	Krenkelser av utviklingen av reproduktive systemet
Progestiner (19-norsteroider)	Maskulinisering av det kvinnelige fosteret, en økning i klitoris, lumbosakral fusjon

Legemidler, hvis bruk under graviditet er forbundet med høy risiko (kategori B)

Medisin	Konsekvenser for fosteret til en nyfødt
Antibiotika Tetratsiklinы (doksycyklin, demeklopiklin, minocyklin) Aminoglikozidы (amikacin, kanamycin, neomycin, netilmicin, tobramycin) Ftorhinolonы Kloramfenicol (levomitsetin)	Trygt for de første 18 ukene av svangerskapet. På et senere tidspunkt årsak diskoloratsiyu tenner (brun farge), hypoplasi av tannemaljen, ben dysplasi Medfødt døvhet, nefrotoksiske virkning Opptrer på brusk (hondrotoksichnost) agranulocytose, aplastisk anemi, grå syndrom neonatal
Nitrofurintoin	Hemolyse, gul tannfarge, hyperbilirubinemi i nyfødt perioden
Antivirale midler ganciklovir ribavirin zalcitabine	I forsøket har den en teratogen og embryotoksisk effekt. Den har en teratogen og / eller embryo-dødelig virkning hos nesten alle dyrearter. En teratogen effekt er beskrevet i to dyrearter
Antifungal betyr Griseofulvin Fluconazol	Leddgikt En enkeltdose på 150 mg fører ikke til en negativ effekt på graviditeten. Regelmessig inntak av 400-800 mg / dag forårsaker intrauterin misdannelser
Antiparasitiske produkter Albendazol	I et forsøk på enkelte arter av dyr ble den teratogene effekten registrert
Antidepressiva Lithiumkarbonat Tricykliske MAO-hemmere	Medfødt hjertefeil (1: 150), som oftest Ebsteins anomali, hjerte arytmi, struma, CNS-depresjon, hypotensjon, neonatal cyanose Sykdommer i luftveiene, takykardi, urinretensjon, distress-syndrom hos den nyfødte senere utvikling av fosteret og nyfødt, redusert atferds reaksjoner
Kumarinderivater	Warfarin (kumarinsyre) embryopathy som nasal hypoplasi, choanal atresi, chondrodysplasia, blindhet, døvhet, hydrocefalus, macrocephaly, mental retardasjon
Indometacin	For tidlig lukning av ductus arteriosus, pulmonal hypertensjon, med langvarig bruk - vekstretardasjon, nedsatt kardiopulmonal tilpasning (farligere i III trimester av svangerskapet)
Antikonvulsive stoffer Phenytoin (diphenin) Valproinsyre Fenobarbital	Hydantoin føtalt syndrom (utvidet flat og lav plassert boring, kort nese, ptose, hypertelorisme, hypoplasi av den øvre kjeve, en stor munn, utstående lepper, leppe- og så videre.) Ryggmargsbrokk, åpen gane, ofte flere mindre anomalier - hemangiom, lyskebrokk avvik recti, telangiectasier, hypertelorisme, deformasjon av ørene, langsom utvikling. CNS depresjon, hørselstap, anemi, tremor, tilbaketrekningssyndrom, hypertensjon
ACE-hemmer	Malignt, hypotrofi, lemkontrakturer, deformasjon av ansiktsdelen av skallen, lungepoplasi, noen ganger antitatisk død (farligere i andre halvdel av svangerskapet)
Flere	Hyperemi av neseslimhinnen, hypotermi, bradykardi, CNS depresjon, sløvhet
Klorokin	Nervesykdommer, hørsel, balanse, syn
Antineoplastiske midler	Flere deformiteter, frossen graviditet, intrauterin vekstretardasjon av fosteret
Antithyroid-legemidler (tiamazol)	Goiter, sårdannelse av midtdelen av hodebunnen
Inhibitorer av hypofysehormoner Danazol Gesterinon	Ved mottak etter 8 ned, kan fra det øyeblikk av unnfangelsen forårsake virilisering av et foster av en kvinne. Kan forårsake maskulinisering av et kvinnelig foster
Benzodiazepinderivater (diazepam, hlozepid)	Depresjon, søvnighet på nyfødtperioden (på grunn av den svært langsomme eliminasjon), sjelden - misdannelser som ligner føtalt alkoholsyndrom, medfødt hjertesykdom og blodårer (ikke vist)
D-vitamin i en stor dose	Kalsifisering av organer
Penicillamin	Mulige mangler i utviklingen av bindevev - utviklingsforsinkelse, hudpatologi, åreknuter, skjønnhet i venøse kar, brokk

Avslutningsvis vil jeg gjerne oppmerksom på at til tross for 40 år siden den første beskrivelsen av tilfellene av narkotika teratogenese, er studiet av dette problemet fortsatt i stor grad forblir på scenen for primær akkumulering og forståelse av materialet, noe som skyldes flere årsaker. Bare en forholdsvis liten liste av legemidler blir systematisk anvendes, og kan ikke alltid bli kansellert i pasienten på grunn av graviditet (protivoepileticheskie, TB, beroligende midler for mentale sykdommer, orale hypoglykemiske midler ved diabetes, antikoagulanter etter kunstige hjerteventiler, osv). Det er bivirkningen på fosteret til slike legemidler som har blitt studert mest fullstendig. Årlig i medisinsk praksis implementert en rekke nye medikamenter, ofte med fundamentalt nye kjemiske struktur, og selv om, i samsvar med internasjonale regler undersøkt deres mulige teratogene effekter, er det artsforskjeller, som ikke tillater på scenen i prekliniske studier eller kliniske studier for å fullt ut vurdere sikkerheten av stoffet i planen for å ha en teratogen effekt. Disse data kan oppnås bare med dyre multi farmako-analyse av epidemiologiske studier med anvendelse av et stort utvalg av medisiner pasienter. Betydelige vanskeligheter er representert estimatlangtidsvirkninger bruk av narkotika under graviditet, særlig når det gjelder deres mulige innvirkning på mental tilstand eller adferdsreaksjoner av den person, som deres egenskaper kan ikke bare være en konsekvens av bruk av narkotika, men også bestemmes arvelige faktorer, sosiale forhold og utdanning av personen, samt andre uønskede handling (herunder kjemikalier) faktorer, registrering visse fosterets misdannelser Har barnet etter bruk av narkotika gravid, er det vanskelig å skille om dette er et resultat av et medikament eller en konsekvens av effekter på fosteret patogen som forårsaket behovet for stoffet.

Behandlingen av leger av ulike spesialiteter i deres daglige aktiviteter, som allerede er akkumulert til dags dato, vil fakta muliggjøre for å optimalisere farmasøytisk behandling av sykdommer både før og under svangerskapet, og unngår risikoen for bivirkninger av legemidler på fosteret.