Effekter av medisiner på fosteret

Problemet med å vurdere den mulige negative effekten av legemidler på fosteret er et av de vanskeligste når man skal løse spørsmål om sikker farmakoterapi både før og under graviditet. I følge litteraturdata har for tiden fra 10 til 18 % av barn som fødes en eller annen form for utviklingsavvik. I 2/3 av tilfellene av medfødte misdannelser kan den etiologiske faktoren som forårsaket dem som regel ikke fastslås. Det antas at dette er kombinerte (inkludert medisinske) effekter og spesielt genetiske lidelser og andre defekter i arveapparatet. Imidlertid er det for minst 5 % av misdannelsene etablert en direkte årsak-virkning-sammenheng med bruk av legemidler under graviditet.

[ 1 ]

Historien om studiet av medisiners effekter på fosteret

Tidlig på 1960-tallet, da nesten 10 000 barn med fokomeli ble født i Europa, ble sammenhengen mellom denne utviklingsdeformiteten og bruk av beroligende middel thalidomid under graviditet bevist, dvs. at det foreligger teratogenese hos legemidlet. Det er karakteristisk at prekliniske studier av dette legemidlet, utført på flere typer gnagere, ikke viste noen teratogen effekt. I denne forbindelse foretrekker de fleste utviklere av nye legemidler for tiden, i fravær av embryotoksiske, embryonale og teratogene effekter av stoffet i forsøket, fortsatt å ikke anbefale bruk under graviditet før den fullstendige sikkerheten til et slikt legemiddel er bekreftet etter å ha utført en statistisk analyse av bruken av gravide kvinner.

På slutten av 1960-tallet ble det fastslått at det forelå medikamentindusert teratogenese, som hadde en annen karakter. Det ble fastslått at mange tilfeller av plateepitelkreft i vagina i puberteten og ungdomsårene ble registrert hos jenter hvis mødre tok dietylstilbestrol under graviditet - et syntetisk legemiddel med ikke-steroid struktur med en uttalt østrogenlignende effekt. Det ble senere funnet at i tillegg til svulster, hadde slike jenter oftere forskjellige anomalier i utviklingen av kjønnsorganene (sadelformet eller T-formet livmor, livmorhypoplasi, cervikalstenose), og hos guttefostre forårsaket legemidlet utviklingen av cyster i bitestikkelen, deres hypoplasi og kryptorkisme i postnatalperioden. Med andre ord ble det bevist at bivirkningene av legemiddelbruk under graviditet kan registreres ikke bare hos fosteret og den nyfødte, men også utvikle seg etter en ganske lang periode.

På slutten av 80-tallet - begynnelsen av 90-tallet, under en eksperimentell studie av effekten av en rekke hormonelle legemidler (i utgangspunktet syntetiske progestiner, og deretter noen glukokortikoider) foreskrevet til gravide kvinner på fosteret, ble det faktum at det finnes såkalt atferdsteratogenese fastslått. Essensen ligger i det faktum at det frem til 13.-14. svangerskapsuke ikke er noen kjønnsforskjeller i strukturen, metabolske og fysiologiske indikatorer på fosterhjernen. Først etter denne perioden begynner de karakteristiske trekkene for menn og kvinner å dukke opp, som deretter bestemmer forskjellene mellom dem i atferd, aggressivitet, syklisitet (for kvinner) eller asyklisitet (for menn) i produksjonen av kjønnshormoner, noe som åpenbart er forbundet med den sekvensielle inkluderingen av arvelig bestemte mekanismer som bestemmer den seksuelle, inkludert psykologiske differensieringen av den senere dannede mannlige eller kvinnelige organismen.

Hvis medikamentindusert teratogenese først ble forstått bokstavelig (teratos - freak, genesis - utvikling) og assosiert med evnen til legemidler som brukes under graviditet til å forårsake grove anatomiske utviklingsavvik, har betydningen av begrepet de siste årene, med akkumulering av faktamateriale, blitt betydelig utvidet, og for tiden er teratogener stoffer hvis bruk før eller under graviditet forårsaker utvikling av strukturelle forstyrrelser, metabolsk eller fysiologisk dysfunksjon, endringer i psykologiske eller atferdsmessige reaksjoner hos en nyfødt ved fødselen eller i postnatalperioden.

I noen tilfeller kan teratogenese være forårsaket av mutasjoner i foreldrenes kjønnsceller. Med andre ord er den teratogene effekten i dette tilfellet indirekte (gjennom mutasjoner) og forsinket (effekten på foreldrenes kropp oppstår lenge før graviditeten). I slike tilfeller kan det befruktede egget være defekt, noe som automatisk fører til enten umulighet for befruktning eller til unormal utvikling etter befruktning, som igjen kan ende enten med spontan avslutning av embryoutviklingen eller i dannelsen av visse anomalier hos fosteret. Et eksempel er bruk av metotreksat hos kvinner for konservativ behandling av ektopisk graviditet. Som andre cytostatika undertrykker legemidlet mitose og hemmer veksten av aktivt prolifererende celler, inkludert kjønnsceller. Graviditet hos slike kvinner forekommer med høy risiko for fosterutviklingsanomalier. På grunn av farmakodynamikken til antitumormidler, vil det etter bruk hos kvinner i reproduktiv alder være en risiko for å føde et barn med utviklingsanomalier, noe som bør tas i betraktning når man planlegger graviditet hos slike pasienter. Etter antineoplastisk behandling bør kvinner i fertil alder klassifiseres som en risikogruppe for å utvikle fosterutviklingsanomalier, som deretter krever prenatal diagnostikk, helt fra de tidlige stadiene av svangerskapet.

En viss fare utgjør også legemidler med langvarig virkning, som, når de administreres til en ikke-gravid kvinne, forblir i blodet i lang tid og kan ha en negativ effekt på fosteret hvis graviditet oppstår i denne perioden. For eksempel har etretinat - en av metabolittene til acitretin, en syntetisk analog av retinsyre, mye brukt de siste årene for å behandle psoriasis og medfødt iktyose - en halveringstid på 120 dager og har en eksperimentell teratogen effekt. Som andre syntetiske retinoider tilhører det klassen stoffer som er absolutt kontraindisert for bruk under graviditet, da det forårsaker utviklingsavvik i lemmer, ansikts- og kraniebein, hjerte, sentralnervesystem, urinveis- og reproduksjonssystem, samt underutvikling av ørene.

Det syntetiske progestinet medroksyprogesteron i depotform brukes til prevensjon. En enkelt injeksjon gir en prevensjonseffekt i 3 måneder, men senere, når legemidlet ikke lenger har en slik effekt, finnes spor av det i blodet i 9–12 måneder. Syntetiske progestiner tilhører også en gruppe legemidler som er absolutt kontraindisert under graviditet. Ved nektelse av å bruke legemidlet før et trygt svangerskap starter, må pasientene bruke andre prevensjonsmetoder i 2 år.

Hvordan påvirker medisiner fosteret?

Oftest er fosterutviklingsanomalier et resultat av unormal utvikling av det befruktede egget på grunn av effekten av ugunstige faktorer, spesielt legemidler. Perioden med påvirkning av denne faktoren er av stor betydning. Tre slike perioder skilles ut i forhold til mennesker:

1. opptil 3 uker med svangerskap (blastogeneseperioden). Karakterisert av rask segmentering av zygoten, dannelse av blastomerer og blastocyst. På grunn av det faktum at det i denne perioden ikke er noen differensiering av individuelle organer og systemer i embryoet, ble det lenge antatt at embryoet på dette stadiet er ufølsomt for legemidler. Senere ble det bevist at effekten av legemidler i de tidligste stadiene av svangerskapet, selv om den ikke er ledsaget av utvikling av grove anomalier i embryoets utvikling, men som regel fører til dets død (embryoletarisk effekt) og spontanabort. Siden legemiddeleffekten i slike tilfeller inntreffer selv før graviditeten er fastslått, forblir svangerskapsavbrudd ofte ubemerket av kvinnen eller anses som en forsinkelse i starten av neste menstruasjon. Detaljert histologisk og embryologisk analyse av abortmaterialet viste at effekten av legemidler i denne perioden hovedsakelig er preget av en generell toksisk effekt. Det er også bevist at en rekke stoffer er aktive teratogener i denne perioden (cyklofosfamid, østrogener);
2. 4.–9. svangerskapsuke (organogeneseperioden) regnes som den mest kritiske perioden for utvikling av fødselsskader hos mennesker. I løpet av denne perioden skjer det intensiv deling av kimceller, deres migrasjon og differensiering til forskjellige organer. Innen den 56. dagen (10 uker) av svangerskapet er de viktigste organene og systemene dannet, bortsett fra nerve-, kjønns- og sensoriske organer, hvis histogenese varer opptil 150 dager. I løpet av denne perioden overføres nesten alle legemidler fra mors blod til embryoet, og konsentrasjonen av dem i mors og fosterets blod er nesten den samme. Samtidig er fosterets cellestrukturer mer følsomme for legemidlers virkning enn cellene i mors kropp, noe som kan føre til at normal morfogenese forstyrres og medfødte misdannelser kan dannes.
3. Fosterperioden, der differensieringen av hovedorganene allerede har skjedd, er preget av histogenese og fostervekst. I løpet av denne perioden finner biotransformasjon av legemidler sted i mor-placenta-foster-systemet. Den dannede morkaken begynner å utføre en barrierefunksjon, som gjør at konsentrasjonen av legemidlet i fosteret vanligvis er lavere enn i mors kropp. Den negative effekten av legemidler i denne perioden forårsaker vanligvis ikke grove strukturelle eller spesifikke utviklingsavvik og er preget av en nedgang i fosterveksten. Samtidig vedvarer deres mulige innvirkning på utviklingen av nervesystemet, hørselsorganer, syn, reproduksjonssystemet, spesielt hos kvinner, samt de metabolske og funksjonelle systemene som dannes i fosteret. Dermed observeres atrofi av synsnervene, døvhet, hydrocephalus og mental retardasjon hos nyfødte hvis mødre brukte kumarinderivatet warfarin i andre og til og med tredje trimester av svangerskapet. I løpet av samme periode dannes fenomenet "atferdsmessig" teratogenese beskrevet ovenfor, som åpenbart er forbundet med forstyrrelsen av prosessene for fin differensiering av metabolske prosesser i hjernevevet og de funksjonelle forbindelsene til nevroner under påvirkning av kjønnssteroidhormoner.

I tillegg til virkningsvarigheten er dosen av legemidlet, organismens artsspesifikke følsomhet for legemidlets virkning og individets arvelige følsomhet for virkningen av et bestemt legemiddel av stor betydning for legemiddelteratogenesen. Dermed oppsto thalidomidtragedien i stor grad fordi effekten av dette legemidlet ble eksperimentelt studert hos rotter, hamstere og hunder, som, som det senere viste seg, i motsetning til mennesker ikke er følsomme for thalidomids virkning. Samtidig viste musefostre seg å være følsomme for virkningen av acetylsalisylsyre og svært følsomme for glukokortikosteroider. Sistnevnte, når de brukes tidlig i svangerskapet hos mennesker, fører til ganespalte i ikke mer enn 1 % av tilfellene. Det er viktig å vurdere graden av risiko ved bruk av visse klasser legemidler under graviditet. I henhold til anbefalingene fra US Food and Drug Administration (FDA) er alle legemidler delt inn i fem grupper avhengig av graden av risiko og nivået av negative, primært teratogene, effekter på fosteret.

1. Kategori X - legemidler hvis teratogene effekt er bevist eksperimentelt og klinisk. Risikoen ved bruk under graviditet overstiger den mulige fordelen, og derfor er de strengt kontraindisert for gravide kvinner.
2. Kategori D - legemidler hvis teratogene eller andre bivirkninger på fosteret er fastslått. Bruk av dem under graviditet er forbundet med risiko, men den er lavere enn forventet fordel.
3. Kategori C – legemidler hvis teratogene eller embryotoksiske effekter er fastslått eksperimentelt, men kliniske studier har ikke blitt utført. Fordelene ved bruk oppveier risikoen.
4. Kategori B - legemidler hvis teratogene effekt ikke er påvist i forsøk, og hvis embryotoksiske effekt ikke er påvist hos barn hvis mødre brukte dette legemidlet.
5. Kategori A: Eksperimentelle og kontrollerte kliniske studier har ikke vist noen negative effekter av legemidlet på fosteret.

Legemidler som er absolutt kontraindisert under graviditet (kategori X)

Medisiner	Konsekvenser for fosteret
Aminopterin	Flere anomalier, postnatal veksthemming, ansiktsavvik, fosterdød
Androgener	Maskulinisering av det kvinnelige fosteret, forkortelse av lemmene, anomalier i luftrøret, spiserøret, defekter i det kardiovaskulære systemet
Dietylstilbestrol	Vaginal adenokarsinom, cervikal patologi, penis- og testikkelpatologi
Streptomycin	Døvhet
Diesulfiram	Spontanaborter, lemmespalte, klumpfot
Ergotamin	Spontanaborter, symptomer på irritasjon i sentralnervesystemet
Østrogener	Medfødte hjertefeil, feminisering av det mannlige fosteret, vaskulære anomalier
Inhalasjonsanestetika	Spontanaborter, misdannelser
Jodider, jod 131	Struma, hypotyreose, kretinisme
Kinin	Psykisk retardasjon, ototoksisitet, medfødt glaukom, abnormaliteter i urinveiene og reproduksjonssystemet, fosterdød
Thalidomid	Lemdefekter, hjerte-, nyre- og mage-tarmkanalavvik
Trimetadion	Karakteristisk ansikt (Y-formede øyenbryn, epikanthus, underutviklede og lavtstående ører, sparsomme tenner, ganespalte, lavtstående øyne), abnormaliteter i hjertet, spiserøret, luftrøret, psykisk utviklingshemming
Syntetiske retinoider (isotretinoin, etretinat)	Anomalier i lemmer, ansiktsdelen av hodeskallen, hjertefeil, sentralnervesystemet (hydrocephalus, døvhet), urinveis- og reproduksjonssystem, underutvikling av ørene. Psykisk retardasjon (>50 %)
Raloksifen	Forstyrrelser i utviklingen av reproduksjonssystemet
Progestiner (19-norsteroider)	Maskulinisering av det kvinnelige fosteret, klitorisforstørrelse, lumbosakral fusjon

Legemidler forbundet med høy risiko under graviditet (kategori B)

Medisiner	Konsekvenser for fosteret og den nyfødte
Antibiotika Tetracykliner (doksycyklin, demeklopiklin, minocyklin) Aminoglykosider (amikacin, kanamycin, neomycin, netilmicin, tobramycin) Fluorokinoloner Kloramfenikol (kloramfenikol)	Trygge i løpet av de første 18 ukene av svangerskapet. I senere stadier forårsaker de misfarging av tenner (brunfarging), hypoplasi av tannemaljen og svekket beinvekst. Medfødt døvhet, nefrotoksisk effekt. Påvirker bruskvev (kondrotoksisitet). Agranulocytose, aplastisk anemi og grått syndrom i nyfødtperioden.
Nitrofurintoin	Hemolyse, gulfarging av tenner, hyperbilirubinemi i nyfødtperioden
Antivirale midler Ganciklovir Ribavirin Zalcitabin	I forsøk har det en teratogen og embryotoksisk effekt. Det har en teratogen og/eller embryoletal effekt hos nesten alle dyrearter. En teratogen effekt er beskrevet hos to dyrearter.
Soppdrepende midler Griseofulvin Flukonazol	Artropatier En enkeltdose på 150 mg har ingen negativ effekt på svangerskapsforløpet. Regelmessig inntak på 400–800 mg/dag forårsaker intrauterine misdannelser.
Antiparasittiske legemidler Albendazol	I forsøk på noen dyrearter ble det registrert en teratogen effekt.
Antidepressiva Litiumkarbonat Trisykliske MAO-hemmere	Medfødte hjertefeil (1:150), spesielt Ebsteins anomali, hjertearytmier, struma, CNS-depresjon, arteriell hypotensjon, neonatal cyanose. Respirasjonsforstyrrelser, takykardi, urinretensjon, neonatalt distresssyndrom. Forsinket foster- og neonatalutvikling, atferdsforstyrrelser.
Kumarinderivater	Warfarin (kumarin) embryopati i form av nasal hypoplasi, choanal atresi, kondrodysplasi, blindhet, døvhet, hydrocephalus, makrocefali, psykisk utviklingshemming
Indometacin	For tidlig lukking av ductus arteriosus, pulmonal hypertensjon, ved langvarig bruk - veksthemming, nedsatt hjerte-lungetilpasning (farligere i tredje trimester av svangerskapet)
Antikonvulsiva Fenytoin (difenin) Valproinsyre Fenobarbital	Hydantoin føtalt syndrom (utvidet flat og lavtliggende neserygg, kort nese, ptose, hypertelorisme, hypoplasi av overkjeven, stor munn, utstående lepper, overleppespalte, etc.) Spina bifida, gane, ofte ytterligere mindre anomalier - hemangiomer, lyskebrokk, divergens av rectus abdominis-musklene, telangiektasier, hypertelorisme, deformasjon av ørene, forsinket utvikling. CNS-depresjon, hørselstap, anemi, tremor, abstinenssyndrom, arteriell hypertensjon
ACE-hemmere	Oligohydramnion, hypotrofi, kontrakturer i lemmene, deformasjon av ansiktsdelen av skallen, hypoplasi av lungene, noen ganger fødselsdød (farligere i andre halvdel av svangerskapet)
Reserpin	Hyperemi i neseslimhinnen, hypotermi, bradykardi, CNS-depresjon, sløvhet
Klorokin	Nervesykdommer, hørsel, balanse, synsforstyrrelser
Antitumormidler	Flere deformiteter, frossen graviditet, intrauterin vekstretardasjon hos fosteret
Antityreoide legemidler (tiamazol)	Struma, sårdannelse i den midtre delen av hodebunnen
Hypofysehormonhemmere Danazol Gesterinon	Når det tas etter 8 uker, fra unnfangelsesøyeblikket, kan det forårsake virilisering av det kvinnelige fosteret. Det kan forårsake maskulinisering av det kvinnelige fosteret.
Benzodiazepinderivater (diazepam, clozepid)	Depresjon, døsighet i nyfødtperioden (på grunn av svært langsom eliminasjon), Sjelden - misdannelser som ligner føtalt alkoholsyndrom, medfødte hjerte- og kardefekter (ikke bevist)
Vitamin D i høy dose	Forkalkning av organer
Penicillamin	Utviklingsdefekter i bindevev er mulige - utviklingsforsinkelse, hudpatologi, åreknuter, venøs skjørhet, brokk

Avslutningsvis bør det bemerkes at til tross for de 40 årene som har gått siden den første beskrivelsen av tilfeller av medikamentindusert teratogenese, er studiet av dette problemet fortsatt i stor grad på stadiet av akkumulering og primær forståelse av materialet, noe som skyldes en rekke årsaker. Bare en relativt liten liste over legemidler brukes systematisk og kan ikke alltid seponeres hos en pasient på grunn av graviditet (antiepileptika, antituberkulose, beroligende midler for psykiske lidelser, orale hypoglykemiske legemidler for diabetes, antikoagulantia etter hjerteklaffutskiftning, etc.). Det er bivirkningene av slike legemidler på fosteret som har blitt studert mest grundig. Hvert år introduseres en rekke nye legemidler i medisinsk praksis, ofte med en fundamentalt ny kjemisk struktur, og selv om deres mulige teratogene effekt studeres i samsvar med internasjonale regler, er det artsforskjeller som ikke tillater en fullstendig vurdering av legemidlets sikkerhet med tanke på dets teratogene effekt i prekliniske studier eller kliniske studier. Disse dataene kan bare innhentes ved å gjennomføre dyre multisenter farmako-epidemiologiske studier med en analyse av bruken av et bestemt legemiddel av et stort antall pasienter. Det er betydelige vanskeligheter forbundet med vurderingen av fjerneffektene av legemiddelbruk under graviditet, spesielt når det gjelder deres mulige innvirkning på en persons mentale tilstand eller atferdsreaksjoner, siden deres egenskaper ikke bare kan være en konsekvens av legemiddelbruk, men også bestemmes av arvelige faktorer, sosiale livsforhold og oppvekstforhold hos en person, samt effekten av andre ugunstige (inkludert kjemiske) faktorer. Når man registrerer visse avvik i fosterets eller barnets utvikling etter bruk av et legemiddel av en gravid kvinne, er det vanskelig å skille mellom om dette er et resultat av legemidlet eller en konsekvens av effekten på fosteret av en patogen faktor som nødvendiggjorde bruken av dette legemidlet.

Å ta hensyn til fakta som allerede er samlet inn av leger innen ulike spesialiteter i deres daglige aktiviteter, vil gjøre det mulig å optimalisere medikamentell behandling av sykdommer både før og under graviditet og unngå risikoen for bivirkninger av legemidler på fosteret.