Bakterielle årsaker til svangerskapssvikt

I tillegg til virusinfeksjon spiller bakteriell infeksjon og bakterie-virus-assosiasjoner en betydelig rolle i avbrudd av graviditet.

I de senere år har det blitt publisert studier som viser hvilken rolle forstyrrelser i den normale mikrofloraen i kjønnsorganene spiller i for tidlig abort. Ved sporadisk abort er infeksjon den viktigste årsaken til tap, spesielt i andre og tredje trimester av svangerskapet. Korioamnionitt er vanligvis et resultat av ascenderende infeksjon, som er mer typisk for andre trimester av svangerskapet. Infeksjon kan påvirke fosteret direkte, og muligens på grunn av aktivering av proinflammatoriske cytokiner som har en cytotoksisk effekt. Tap av svangerskap kan være assosiert med hypertermi, forhøyede prostaglandinnivåer og for tidlig ruptur av fosterblære på grunn av mikrobielle proteaser.

Når det gjelder habituell spontanabort, reiser infeksjonens rolle mange kontroversielle spørsmål, og mange mener at infeksjon ved habituell spontanabort ikke spiller en like stor rolle som ved sporadisk spontanabort. Imidlertid har mange studier de siste årene vist den viktige rollen infeksjon spiller ved habituell spontanabort.

Bakteriell vaginose forekommer hos nesten halvparten av kvinner med habituell spontanabort av infeksiøs opprinnelse.

Ifølge mange forskere finnes klamydialinfeksjon hos henholdsvis 57,1 % og 51,6 % av kvinner som har spontanabort. Det foreslås å screene kvinner som planlegger graviditet for tilstedeværelse av klamydia. Ifølge noen forfattere skjer klamydias virkning gjennom inflammatoriske cytokiner. De fleste forskere mener imidlertid at klamydialinfeksjon er mer vanlig hos pasienter med infertilitet enn spontanabort.

Ifølge mange forfattere er gruppe B-streptokokk ofte assosiert med veksthemming i fosteret og oppdages med jevne mellomrom i livmorhalsprøver hos 15–40 % av gravide kvinner. Infeksjon kan føre til for tidlig ruptur av membraner, for tidlig fødsel, korioamnionitt og bakteriell endometritt etter fødsel. Sykdommer hos nyfødte forekommer hos 1–2 % av smittede mødre. Nyfødte, spesielt premature babyer, utvikler sykdommer forårsaket av gruppe B-streptokokk – lungebetennelse, hjernehinnebetennelse, sepsis, som er svært alvorlige.

Ifølge de fleste forskere er spontanabort ikke preget av en monoinfeksjon, men av en kombinert urogenital infeksjon, som ofte forekommer i en subklinisk form, noe som gjør den vanskelig å oppdage.

For å avklare rollen til opportunistiske mikroorganismer i opprinnelsen til spontanabort, utførte vi, sammen med mikrobiologilaboratoriet, en bred artsidentifikasjon av mikroorganismer (representanter for opportunistiske arter av saprofytter, patogener) av vaginal mikrocenosen, livmorhalsen og endometriet utenfor graviditet hos tre grupper kvinner: med habituell spontanabort av tydelig infeksiøs genese (korioamnionitt, endometritt, infisert foster), med ikke-utviklet graviditet uten åpenbare tegn på infeksjon og hos friske, fertile kvinner.

Mikrobiologiske studier av skraping av endometrietape hos kvinner i tre grupper viste at asymptomatisk persistens av mikroorganismer i endometriet ble påvist hos 67,7 % av kvinner med infeksiøs spontanabort, hos 20 % av kvinner med en historie med ikke-utviklende graviditet, og ikke ble påvist i kontrollgruppen. Mer enn 20 typer opportunistiske mikroorganismer ble påvist i endometriet. Totalt 129 stammer ble isolert, inkludert obligate anaerober, som utgjorde 61,4 % (bakteroider, eubakterier, peptostreptokokker, etc.), mikroaerofiler - 31,8 % (genitale mykoplasmer og difteroider var dominerende), og fakultative anaerober - 6,8 % (gruppe D, B streptokokker, epidermale stafylokokker). Bare 7 kvinner hadde monokulturer, mens resten hadde assosiasjoner av 2–6 typer mikroorganismer. Kvantitativ vurdering av mikroorganismevekst viste at massiv såing (10³ ^- 10³ ^CFU /ml) av endometriet bare forekom hos 6 av 50 kvinner med positive endometriedyrkningsresultater. Alle disse kvinnene hadde aerobe-anaerobe assosiasjoner og mykoplasmer med en overvekt av koliforme bakterier eller gruppe D-streptokokker. Disse pasientene hadde den mest belastede anamnesen når det gjaldt antall spontanaborter. Hos de resterende kvinnene var mengden mikroflora i endometriet innenfor området 10² ^- 5x10³ ^CFU /ml endometriehomogenat.

En klar sammenheng mellom tilstedeværelsen av mikroorganismer i endometriet og morfologiske endringer i endometriets struktur ble fastslått. Histologisk verifisering av diagnosen "kronisk endometritt" ble utført da infiltrater bestående hovedsakelig av lymfocytter, plasmaceller, samt histocytter og nøytrofiler ble påvist i endometrialstroma oppnådd i fase I av menstruasjonssyklusen, noe som samsvarer med litteraturdataene. Histologiske tegn på en kronisk inflammatorisk prosess ble funnet hos 73,1 % av de undersøkte kvinnene i hovedgruppen og hos 30,8 % av kvinnene i sammenligningsgruppen, og ble ikke påvist hos kvinner i kontrollgruppen.

Ved sammenligning av resultatene av parallell histologisk og mikrobiologisk undersøkelse av endometriet oppnådd i den første fasen av menstruasjonssyklusen, ble det funnet at i tilfeller av isolering av mikroorganismer fra endometriet, ble histologiske tegn på betennelse oppdaget i 86,7 % av tilfellene. Samtidig, med en histologisk diagnose av kronisk endometriitt, ble sterile endometriekulturer funnet hos 31,6 % av kvinnene. Disse resultatene indikerer på den ene siden den ledende rollen til opportunistiske mikroorganismer i vedvarende inflammatoriske prosesser i endometriet, og på den andre siden vår ufullstendige påvisning av årsaksfaktorer for kronisk endometriitt, hovedsakelig, tilsynelatende, på grunn av viral og klamydial etiologi, siden omtrent 1/3 av bekreftede histologiske diagnoser av kronisk endometriitt ikke ble bekreftet ved isolering av patogenet.

I tillegg ble det funnet at med persistens av mikroorganismer i endometriet hadde 70 % av kvinnene manifestasjoner av dysbiose i vaginal mikrocenosen. Samtidig, i gruppen kvinner med sterile endometriekulturer, oppfylte sammensetningen av vaginal mikrocenosen kriteriene for normen hos det overveldende flertallet av pasientene (73,3 %).

Dysbiotiske manifestasjoner i vaginal mikrocenosen består av en kraftig reduksjon i mengden laktoflora, overvekt av mikroorganismer som gardnerella, bacteroides, fusobakterier, vibrios, dvs. i denne gruppen kvinner dominerte den obligate anaerobe komponenten i vaginal mikroflora, mens i gruppen kvinner med sterile endometriekulturer var den ledende komponenten i vaginal mikrocenosen laktobaciller.

Når det gjelder mikrofloraen i livmorhalskanalen, var sterile utflodskulturer relativt sjeldne i begge gruppene (hos 8 % og 37,8 % av kvinnene i hoved- og sammenligningsgruppene, men statistisk signifikant sjeldnere i hovedgruppen av kvinner). I tilfeller der det oppdages mikroorganismevekst i livmorhalsslimet hos kvinner i hovedgruppen, er assosiasjoner av flere bakteriearter betydelig vanligere. Slike ledende patogener av purulent-inflammatoriske prosesser som Escherichia, enterokokker, genitale mykoplasmer og obligate anaerober (bakteroider, peptostreptokokker) finnes fire ganger oftere i livmorhalskanalen hos kvinner med persistens av mikroorganismer i endometriet. Gardnerella, Mobiluncus og Clostridia ble bare funnet i livmorhalskanalen hos pasienter med persistens av mikroorganismer i endometriet.

Utviklingen av dysbiotiske prosesser i mikrocenosen i nedre kjønnsorganer er den ledende patogenetiske leddet i mekanismen for ascenderende infeksjon i endometriet, spesielt hos pasienter med istmisk-cervikal insuffisiens. Tatt i betraktning at sammensetningen av vaginal mikrocenosen er en hormonavhengig tilstand, kan en reduksjon i nivået av vaginal koloniseringsresistens være assosiert med hormonell insuffisiens, noe som forekom hos de fleste av våre pasienter.

Nyere studier har vist at lokal immunitet endres mot bakgrunnen av kronisk endometritt. Hvis B-, T-, NK-celler og makrofager er tilstede i ubetydelige mengder i endometriet hos friske kvinner utenfor graviditet, er det ved kronisk endometritt en kraftig aktivering av cellulære og humorale inflammatoriske reaksjoner på lokalt nivå. Dette uttrykkes i en økning i leukocyttinfiltrasjon av endometriet, antall T-lymfocytter, NK-celler og makrofager, samt en kraftig økning i IgM-, IgA- og IgG-titere. Aktivering av lokale immunreaksjoner kan føre til forstyrrelse av morkaken, invasjon og utvikling av korionen, og til slutt til svangerskapsavbrudd hvis det skjer mot bakgrunnen av kronisk endometritt.

Ved langvarig virus-bakteriell infeksjon kan det føre til en endring i antigenstrukturen til infiserte celler på grunn av de faktiske infiserte antigenene som er inkludert i strukturen til overflatemembranene, og dannelsen av nye cellulære antigener bestemt av det cellulære genomet. I dette tilfellet utvikles en immunrespons mot heterogeniserte autoantigener, noe som fører til forekomst av autoantistoffer, som på den ene siden har en destruktiv effekt på selve kroppens celler, men på den andre siden er en beskyttende reaksjon som tar sikte på å opprettholde homeostase. Autoimmune reaksjoner og virus-bakteriell kolonisering av endometriet er blant de vanligste etiologiske faktorene som forårsaker utviklingen av den kroniske formen for DIC-syndrom.

Ved graviditet kan autoimmune reaksjoner og aktivering av infeksjon føre til utvikling av spredt intravaskulær koagulasjon, forekomst av lokal mikrotrombose i morkakeområdet med dannelse av infarkter etterfulgt av morkakeløsning.

Dermed fører kronisk blandet virus-bakteriell infeksjon hos pasienter med vanemessig spontanabort, som vedvarer lenge i kroppen og forblir asymptomatisk, til aktivering av hemostasen og immunsystemet på lokalt nivå, som er direkte involvert i prosessene med død og avstøting av egget.

Ved kronisk endometritt under svangerskapsprosessen kan immunsystemet, som evolusjonært er fast bestemt på å gjenkjenne og eliminere fremmede antigener, forårsake en utilstrekkelig respons fra mors kropp på utviklingen av graviditet.

Nyere studier har vist at hos mer enn 60 % av kvinner med habituell spontanabort produserer blodceller (lymfokiner og monocytter) etter inkubasjon med trofoblastceller in vitro løselige faktorer som har en toksisk effekt på prosessene med embryo- og trofoblastutvikling. Hos kvinner med intakt reproduktiv funksjon og der spontanaborter ble forårsaket av genetiske eller anatomiske årsaker, oppdages ikke dette fenomenet. Biokjemisk forskning har vist at de embryotoksiske egenskapene tilhører cytokiner produsert av CD4+-celler av type 1, og spesielt interferon.

Interferonsystemet ble dannet i fylogenesen samtidig med immunsystemet, men det skiller seg fra sistnevnte. Hvis immunsystemet har som mål å opprettholde konstant proteinmiljø i kroppen, er dets funksjon å gjenkjenne og ødelegge fremmede substrater som har trengt inn i kroppen, inkludert virus og bakterier. Da beskytter interferon kroppen mot spredning av fremmed genetisk informasjon og sitt eget genetiske materiale mot destruktive effekter. I motsetning til immunsystemet har ikke interferonsystemet spesialiserte organer og celler. Det finnes i hver celle, siden hver celle kan bli infisert og må ha et system for å gjenkjenne og eliminere fremmed genetisk informasjon, inkludert virale nukleinsyrer.

Avhengig av produksjonskilden er interferoner delt inn i

• Type I – ikke-immun (dette inkluderer α-IFN og beta-IFN). Denne typen interferon produseres av alle kjerneceller, inkludert ikke-immunkompetente;
• Type II - immun - y-IFN - produksjonen er en funksjon av immunkompetente celler og realiseres i prosessen med immunrespons.

Hver type interferon har sitt eget gen. Interferongener er lokalisert på kromosom 21 og 5. Normalt er de i en undertrykt tilstand, og induksjon er nødvendig for deres aktivering. IFN som skilles ut som et resultat av induksjon, frigjøres av celler i blodet eller omkringliggende intercellulær væske. Opprinnelig trodde man at interferons viktigste biologiske rolle var dens evne til å skape en immunitetstilstand mot virusinfeksjon. Nå er det fastslått at effekten av interferoner er mye bredere. De aktiverer cellulær immunitet ved å forsterke cytotoksisiteten til naturlige drepere, fagocytose, antigenpresentasjon og uttrykk av histokompatibilitetsantigener, aktivering av monocytter og makrofager, etc. Den antivirale effekten av interferon er assosiert med dens induksjon av syntesen av to enzymer inne i cellen - proteinkinase og 2-5'-oligoadenylatsyntetase. Disse to enzymene er ansvarlige for å indusere og opprettholde en immunitetstilstand mot virusinfeksjon.

Selv om interferonsystemet ikke forhindrer penetrering av en viruspartikkel inn i kroppen, begrenser det spredningen kraftig. Samtidig kan de antiproliferative og immunmodulerende effektene av interferon bidra betydelig til implementeringen av den antivirale effekten av interferon. Interferonsystemet kan blokkere spredningen av virusinfiserte celler og samtidig konfigurere nesten alle ledd i immunsystemet for å eliminere patogenet. Slik er samspillet mellom immunsystemet og interferonsystemet koblet sammen. I dette tilfellet er interferon den første forsvarslinjen mot viruset, og immunsystemet kommer inn i bildet litt senere. Avhengig av dosen av interferon påvirker det produksjonen av antistoffer av B-celler. Prosessen med antistoffdannelse reguleres av T-hjelpere. T-hjelpere, avhengig av antigenene i det viktigste histokompatibilitetskomplekset som uttrykkes på dem, er delt inn i to undertyper Th1 og Th2. Cytokiner, som inkluderer y-IFN, undertrykker antistoffdannelse. Alle typer interferoner stimulerer praktisk talt alle funksjoner hos makrofager og fremmer den funksjonelle aktiviteten til NK-celler, som utfører uspesifikk og antigenavhengig lysis av virusinfiserte celler.

Under fysiologisk graviditet skjer en kompleks omstrukturering av interferonsystemet, avhengig av svangerskapsalderen. I første trimester bemerker en rekke forfattere aktivering av interferondannelse med påfølgende reduksjon i andre og tredje trimester. Under graviditet produseres interferon ikke bare av morens blodceller, men også av celler og vev av føtal opprinnelse. I henhold til sine fysiske og biologiske egenskaper tilhører trofoblastinterferon IFN-a og bestemmes i morens og fosterets blod. I første trimester produserer trofoblasten 5-6 ganger mer interferon enn i tredje trimester. Under påvirkning av virus skiller trofoblasten ut en blanding av interferoner.

En av funksjonene til interferon under graviditet er å forhindre transplacental spredning av virusinfeksjon. Under en virusinfeksjon øker nivået av interferon i både morens og fosterets blod.

En annen patogenetisk mekanisme for antiviral aktivitet av trofoblastinterferon er assosiert med dens evne til å indusere uttrykk av klasse I-antigener i det viktigste histokompatibilitetskomplekset på trofoblast. Dette fører til økt aktivitet i celler involvert i interaksjon med virus: cytotoksiske T-celler, makrofager, NK og dermed til aktivering av lokale inflammatoriske forandringer, som forhindrer spredning av virusinfeksjon fra mor til foster. Imidlertid kan overdreven aktivering av inflammatoriske cytokiner, inkludert interferoner, ved en stor dose infeksjon føre til utvikling av immunreaksjoner som tar sikte på å eliminere patogenet, samtidig som normal utvikling og funksjon av trofoblast og morkake forstyrres.

Nylig har interferon-y blitt ansett som en cytotoksisk faktor hos kvinner med habituell spontanabort. Det er kjent at normal interferonstatus kjennetegnes av et lavt seruminnhold (>4 U/ml) og en uttalt evne hos leukocytter og lymfocytter til å produsere disse proteinene som respons på indusere. Under normale forhold syntetiseres alle typer interferon i et visst proporsjonalt forhold. Misforhold i produksjonen av forskjellige typer interferon kan føre til utvikling av en patologisk prosess. Akutte virusinfeksjoner fører til en kraftig økning i nivået av seruminterferon, mens interferonavhengige intracellulære antivirale mekanismer aktiveres samtidig. I den primære episoden av genital herpes er aktiveringshastigheten til interferonsystemet i antiviralt forsvar ikke høy nok til å bremse spredningen av viruset. Dette kan tilsynelatende være en av årsakene til at denne sykdommen er kronisk.

Ved tilbakevendende virusinfeksjoner observeres undertrykkelse av interferonogeneseprosesser, noe som uttrykkes i bakgrunnsindikatorer for seruminterferon i kombinasjon med en kraftig undertrykt evne hos lymfocytter og leukocytter til å produsere α-, beta- og β-interferon. Denne tilstanden i interferonsystemet kalles interferonmangel.

Ved blandet kronisk virusinfeksjon er IFN-status karakterisert av et tilnærmet fullstendig fravær av leukocytters y-IFN-produserende kapasitet.

Ved autoimmune lidelser er tilstanden til immunsystemet og interferon oftest preget av tilstedeværelsen av inverse korrelasjoner: med et normalt eller til og med forhøyet funksjonsnivå av immunsystemet, observeres hemming av interferongenese.

Dermed er både autoimmune patologier og kroniske virussykdommer karakterisert av dyp undertrykkelse av interferondannelse – en tilstand av interferonmangel. Forskjellen mellom dem ligger kun i den motsatte dynamikken til seruminterferon: ved autoimmune tilstander er sistnevnte forhøyet, mens den ved kroniske blandede virusinfeksjoner holder seg innenfor bakgrunnsverdiene.

Graden av undertrykkelse av interferonproduksjon indikerer alvorlighetsgraden av den kroniske prosessen og behovet for adekvat behandling, tatt i betraktning de identifiserte endringene i parametrene for IFN-status.

Som nevnt ovenfor er T-hjelpere delt inn i to typer avhengig av de uttrykte antigenene i det viktigste histokompatibilitetskomplekset, samt typen utskilte cytokiner: Th1 og Th2. TM-celler utskiller IL-2, TNF-beta, IFN-y, som stimulerer prosessene med cellulær immunitet. Th2-celler utskiller il-4, il-5, il-10, som hemmer reaksjonene med cellulær immunitet og fremmer induksjon av antistoffsyntese. Under et normalt utviklende svangerskap, fra de tidlige stadiene, dominerer Th2-cytokiner - regulatoriske - i blodet. De utskilles av det føtoplacentale komplekset gjennom alle tre trimestre og bestemmes samtidig i både decidualvevet og placentaceller. Th1-cytokiner (IFN-y og il-2) syntetiseres i ubetydelige mengder sammenlignet med mengden cytokiner i første trimester og bestemmes knapt i andre og tredje trimester. Th1- og Th2-cytokiner er i antagonistiske forhold. Dette forklarer tilstedeværelsen av høye Th2-nivåer under normalt svangerskap. Th2-cytokiner antas å blokkere cellulære immunresponser, fremme trofoblastutvikling og -invasjon, og stimulere steoidogenese (progesteron, hCG). Samtidig tilstedeværelse av små mengder γ-IFN er nødvendig for å begrense trofoblastinvasjon.

Ved klinisk trussel om spontanabort endres cytokinprofilen mot overvekt av γ-IFN og il-2, med et minimumsinnhold av H-4 og il-10. De fleste T-hjelpere i endometriet hos kvinner med habituell spontanabort tilhører Th1-typen. Denne varianten av cytokinresponsen er ledsaget av produksjon av il-2, γ-IFN, og denne responsen er ikke avhengig av alder eller antall tidligere svangerskap.

Proinflammatoriske cytokiner aktiverer de cytotoksiske egenskapene til NK-celler og den fagocytiske aktiviteten til makrofager, som finnes i økte mengder i endometriet og decidualvevet hos pasienter med kronisk endometritt, og kan ha en direkte skadelig effekt på trofoblasten. Th1-cytokiner er kjent for å hemme syntesen av humant koriongonadotropin. Kort sagt, prosessene som induserer proinflammatoriske cytokiner hemmer og kan til slutt stoppe utviklingen av graviditet i tidlige stadier, og dermed delta i patogenesen av habetentlig spontanabort.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]