Immunologiske årsaker til spontanabort

I flere tiår, med fremveksten av nye metodologiske muligheter innen immunologi, har problemet med immunologiske mor-foster-forhold fått størst oppmerksomhet. Tallrike teorier om immunologisk toleranse under graviditet har blitt diskutert i litteraturen, men dette spørsmålet er ikke endelig løst. Uten å dvele ved dette ekstremt viktige aspektet ved graviditet, vil vi forsøke å oppsummere litteraturdataene og våre egne angående de immunologiske aspektene ved spontanabort.

Blant de immunologiske aspektene skilles det mellom autoimmun og alloimmun.

Autoimmune reaksjoner er rettet mot morens eget vev, og fosteret lider sekundært, enten av morens reaksjon på autoantistoffer, eller av identiteten til antigenene som moren utviklet autoantistoffer mot. Eksempler på slike autoimmune interaksjoner er forbigående trombocytopeni hos nyfødte, diffus toksisk struma, myasteni, systemisk lupus erythematosus og andre autoimmune sykdommer og tilstander der en ugunstig obstetrisk sykehistorie går mange år forut for utviklingen av det kliniske bildet av den autoimmune sykdommen. Et eksempel på en slik autoimmun tilstand er antifosfolipidsyndrom, der antistoffer mot fosfolipider (APA) påvises i blodet, noe som forhindrer fosfolipidavhengig koagulasjon uten å hemme aktiviteten til spesifikke koagulasjonsfaktorer. Den patogenetiske effekten av APA er assosiert med utviklingen av gjentatte tromboemboliske tilstander.

Et eksempel på alloimmune effekter kan være hemolytisk sykdom hos den nyfødte på grunn av Rh- eller ABO-sensibilisering, eller sensibilisering for andre erytrocyttantigener som Kell, Duffy, Pp, etc. Et annet eksempel på alloimmune lidelser er svangerskapsavbrudd fordi moren ikke kan produsere antistoffer som beskytter fosteret mot hennes immunaggresjon, på grunn av ektefellenes kompatibilitet i henhold til HLA-systemet.

Det finnes en enorm mengde litteratur om alle disse problemstillingene, men noen forfatteres synspunkter blir avvist av data fra andre forskere. Randomiserte studier om betydningen av visse immunologiske aspekter ved spontanabort og ulike behandlingsalternativer er praktisk talt fraværende.

Kjennetegn ved immunstatus hos pasienter med habituell spontanabort

Tatt i betraktning dataene fra virologiske og bakteriologiske undersøkelser, ser det ut til at en slik vedvarende tilstand er knyttet til immunsystemets særegenheter hos denne pasientgruppen. Det finnes et ekstremt stort antall studier om dette emnet, men det finnes praktisk talt ingen entydige resultater.

Den totale vurderingen av absolutte indekser for cellulær immunitet hos kvinner med habituell spontanabort og vedvarende blandet virusinfeksjon avdekket ingen signifikante forskjeller mellom disse indeksene og de normative.

En mer detaljert individuell vurdering av indikatorene for cellulær immunitet avdekket endringer hos nesten alle kvinner. Det totale CD3+-tallet tilsvarte normalnivået bare hos 20 %, hos 50 % var det redusert, og hos 30 % var det økt. Nesten alle kvinner hadde endringer i CD4+-tallet: hos 47,5 % var det redusert, og hos 50 % var det økt. Hos 57,5 % av kvinnene var CD8+ redusert, hos 20 % var det betydelig økt, og hos 22,5 % tilsvarte det standardparametrene. Som et resultat av disse endringene økte den immunregulerende indeksen (CD4+/CD8+-forholdet) hos 30 % av kvinnene og utgjorde 2,06+0,08, og hos 60 % var den redusert og utgjorde 1,56+0,03, og bare hos 10 % av kvinnene var den innenfor normalområdet. Innholdet av de naturlige dreperne CD16+ var innenfor normalområdet bare hos 15 % av kvinnene, signifikant redusert hos 50 % og økt hos 35 %. Antallet B-lymfocytter CD19+ var redusert hos 45 % og økt hos 42,5 % av kvinner med habituell spontanabort.

Når man studerte den cellulære koblingen til immunitet hos alle kvinner med habituell spontanabort, ble det derfor avdekket endringer i den cellulære koblingen til immunitet mot en reduksjon i alle indikatorer.

En sammenlignende analyse av resultatene fra studien av relative indekser for lymfocyttsubpopulasjoner avdekket mer signifikante endringer enn i den forrige gruppen. En statistisk signifikant reduksjon i CD3+-innholdet ble avdekket. Immunregulerende subpopulasjoner CD4+, CD8+, deres totale verdi var innenfor normalområdet, som i kontrollgruppen. Ved sammenligning med hverandre ble det imidlertid observert en signifikant reduksjon i det relative innholdet av T-hjelpere og T-suppressorer hos kvinner med habituell spontanabort. Den immunregulerende indeksen var innenfor normalområdet. Det relative innholdet av naturlige drepere (CD16+) hos kvinner med habituell spontanabort var generelt høyere enn de normative dataene. Innholdet av B-lymfocytter var innenfor normalområdet.

Dermed viste den strukturelle analysen av subpopulasjonssammensetningen av perifere blodlymfocytter avvik fra normen hos mer enn 50 % av kvinnene mot en reduksjon i innholdet av T-lymfocytter, T-hjelpere og T-suppressorer og en økning i innholdet av naturlige drepere hos nesten halvparten av kvinnene i studiegruppen.

Studier av humoral immunitet avdekket ingen forskjeller fra de normative parametrene. De avdekkede endringene i immunprosesser på systemisk nivå kan generelt karakteriseres som tegn på moderat sekundær immunsvikt.

Av det ovennevnte blir det klart at systemiske endringer i immunsystemets cellulære og humorale koblinger ikke kan betraktes som avgjørende faktorer som påvirker forløpet av svangerskapsprosessen og dens utfall. Det er behov for å søke etter nye, mer sensitive tester enn indikatorer på subpopulasjonssammensetningen av lymfocytter, som kan bli markører for den funksjonelle tilstanden til cellene i immunsystemet. I reguleringen av den inflammatoriske responsen, inkludert kronisk, spiller mediatorer av intercellulære interaksjoner - cytokiner - en sentral rolle.

Blant de immunologiske årsakene til spontanabort de siste årene har aktivering av CD19+5+ celler blitt fremhevet, hvis hovedformål er knyttet til produksjon av autoantistoffer mot hormoner som er essensielle for normal utvikling av graviditet: østradiol, progesteron, humant koriongonadotropin.

Normalt nivå av CD19 ⁺ 5 ⁺ -celler er fra 2 til 10 %. Nivåer over 10 % regnes som patologiske. Ved patologisk aktivering av CD19+5+ på grunn av økt innhold av autoantistoffer mot hormoner, opplever pasientene lutealfasedefekt, utilstrekkelig respons på eggløsningsstimulering, «resistent ovarie»-syndrom, for tidlig «aldring» av eggstokkene og for tidlig overgangsalder. I tillegg til den direkte effekten på de listede hormonene, er patologisk aktivitet til disse cellene ledsaget av utilstrekkelige reaksjoner i endometriet og decidualvevet som forbereder implantasjon. Dette uttrykkes i decidual betennelse og nekrose, forstyrrelse av fibrinoiddannelse og overdreven fibrinavsetning. Under graviditet observeres en langsom økning i koriongonadotropin, skade på plommesekken og subkorioniske hematomer.

I over 20 år har studier blitt utført i samsvar med WHO-programmet for å lage en akseptabel prevensjonsvaksine basert på humant koriongonadotropin. For å kunne lage en vaksine med hell, var det nødvendig å løse problemene knyttet til den lave immunogenisiteten til humant koriongonadotropin-molekylet og høy kryssreaktivitet med LH-, TSH- og FSH-molekyler. For tiden er to virkningsmekanismer for vaksinen basert på humant koriongonadotropin beskrevet. For det første forstyrrer bindingen av antistoffer til humant koriongonadotropin hormonets interaksjon med reseptoren, noe som fører til regresjon av corpus luteum og utstøting av blastocyster. For det andre er antistoffer mot humant koriongonadotropin i stand til å forsterke antistoffavhengig cytotoksisitet hos T-lymfocytter rettet mot trofoblastceller som produserer humant koriongonadotropin. Vaksinen mot humant koriongonadotropin ble imidlertid ansett som ineffektiv på grunn av kryssreaksjon med gonadotropiske hormoner, primært med LH. Det ble gjort et forsøk på å lage en vaksine basert på produksjon av antistoffer mot beta-underenheten av humant koriongonadotropin, som bestemmer den unike biologiske aktiviteten og immunologiske spesifisiteten til dette hormonet. Effektiviteten til vaksinen basert på humant koriongonadotropin er ganske høy. I følge Talwar G. et al. (1994) ble det bare observert ett svangerskap i løpet av 1224 sykluser med en titer av antistoffer mot humant koriongonadotropin på over 50 ng/ml. Fertiliteten ble gjenopprettet med en antistofftiter under 35 ng/ml. Vaksinen har imidlertid ikke funnet anvendelse, siden humant koriongonadotropin må administreres 3-5 ganger i året for å opprettholde en viss antistofftiter. Nesten månedlig overvåking av antistofftiteren er nødvendig. Det finnes rapporter om kryssutvikling av hypotyreose ved langvarig bruk av vaksinen, på grunn av kryssreaksjon mellom koriongonadotropin og TSH, autoimmun aggresjon mot celler som inneholder reseptorer for koriongonadotropin i eggstokkene og egglederne. Data om svangerskapsforløpet etter bruk av vaksinen i dyreforsøk og hos kvinner er svært få og motstridende.

Antistoffer mot humant koriongonadotropin ble påvist ved bruk av gonadotropiner i behandling av infertilitet og i IVF-programmer. Ifølge Sokol R. et al. (1980) ble resistens mot behandlingen etablert i løpet av tre behandlingskurer med legemidler som inneholdt humant koriongonadotropin. I dette tilfellet ble det påvist antistoffer som hadde høy affinitet for humant koriongonadotropin, LH, og lavere affinitet for FSH. Baunstein G. et al. (1983) påviste antistoffer med lav affinitet og høy spesifisitet for humant koriongonadotropin i serum hos kvinner etter bruk av menopausalt gonadotropin og humant koriongonadotropin til behandling av infertilitet. Det ble foreslått at disse antistoffene kan føre til subkliniske aborter, som maskeres som infertilitet av ukjent opprinnelse.

Ifølge Pala A. et al. (1988) ble antistoffer mot humant koriongonadotropin påvist i flere måneder etter en spontanabort. Studien bemerket at antistoffer mot humant koriongonadotropin kan forstyrre dannelsen av hCG-reseptorkomplekset og blokkere dets biologiske effekt. Ifølge Tulpala M. et al. (1992) påvises antistoffer mot humant koriongonadotropin etter aborter, både spontane og kunstige. Forfatterne bemerker at disse antistoffene ikke ble hemmet av tilsetning av humant koriongonadotropin, og at ved kunstig sensibilisering med en vaksine inaktiveres antistoffene ved tilsetning av humant koriongonadotropin. De mener også at tilstedeværelsen av antistoffer mot humant koriongonadotropin ikke nødvendigvis fører til spontanabort.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]