Oksytocin, oksytocinreseptorer og effektiviteten av arbeidsinduksjon og fødselsstimulering

Den viktigste biologiske effekt av oxytocin i pattedyr, både i in vivo og in vitro er å stimulere livmormuskelen og korg celler som omgir i alveolene i bryst. Selv før de blir tilgjengelige merket oksytocin, ble det funnet at hastigheten for utskillelse av eksogent oxytocin i diegivende hunnrotter betydelig større enn det av ikke-diende og fordeling ^e H-oxytocin i vev av ikke-gravide rotter viste at livmoren oppviser en forholdsvis høy affinitet for oxytocin . Nærværet av spesifikke oksytocin-bindingsseter i livmor, bryst og andre organer - målene for dette hormon. Således bindingsstedene er en integrert del av oksytocinreseptoren systemer uterin og brystcancer.

Det antas at lite er kjent om oksytocinreseptorens kjemiske natur. Det antas at oksytocin påvirker plasmamembraner, siden dette hormonet endrer den elektrofysiologiske statusen til myometrium og kanaler i brystkjertelen.

Når man studerer virkningen av østrogener på oksytocin-reseptorene i livmoren vist at østrogener føre til en økning i spontan uteruskontraksjoner og preparates uterotoniske aktivitet av oxytocin. Livmor følsomhet for oksytocin blir maksimum når konsentrasjonen av endogene østrogener som trinn proestrus og estrus, som er sannsynligvis på grunn av det økende antall plasser oksytocinreseptoren i livmoren.

Kvinnens livmor reagerer på oksytocin gjennom hele svangerskapet. Følsomheten til livmoren til dette hormonet øker med utviklingen av graviditet, når maksimalt umiddelbart før fødsel eller under fødsel. Kanskje dette er på grunn av en økning i blodkonsentrasjonen av østrogen under svangerskapet, og signalet for utbruddet av arbeidskraft er ikke i seg selv øke oxytocin konsentrasjon i blodet, og livmor kapasitet til å svare på denne økningen.

Tilsynelatende spiller rollen som syklisk AMP, så vel som kalsium, en rolle i virkemekanismer for oksytocin. Oksytokin kan øke inntaket av ekstracellulær Ca ²⁺ og stimulere frigivelsen av dette ion fra intracellulære butikker.

Kilden til inntak av Ca ²⁺, tilsynelatende, bestemmes av den utvendige elektrokemiske tilstanden. For eksempel stimulerer ekstracellulær Ca ²⁺ tilsynelatende en reduksjon i depolarisasjonsmometomet, mens intracellulær Ca ²⁺ stimulerer en reduksjon i polarisert myometrium. Eksakte virkningsmekanismer for oksytocin er ennå ikke etablert.

I denne forbindelse er nivået av eksogent oksytocin i blodet av interesse. Fuchs et al. Sammenlignet nivåer av oksytocin i spontan og oksytocin-indusert arbeidskraft. Samtidig var nivået av oksytocin i blodplasma ved åpning av livmorhalsen opp til 2 cm og opptil 4 cm ikke forskjellig i begge grupper. Siden uterin halsåpningen på 4-6 cm 7-9 cm og 10 cm, en statistisk signifikant økning av oxytocin-konsentrasjon i plasma som i spontan arbeidskraft, og ble indusert på en frekvens oksytocininfusjon henholdsvis 4-6,7-9 og 10-16 mn / min. Amico et al. (1984) studerte nivået av oksytocin i blodplasma hos 11 delurente kvinner med svakhet i arbeidsaktivitet. Det basale nivået av oksytocin varierte fra 0,4-5,94 pg / ml. Dette syntetiske oksytocin Drektige kvinner administrert med en gradvis økning av infusjonshastigheten millied 1 / min, med et konstant nivå av oxytocin i plasma oppnådd i 40 min. Et lineært forhold ble etablert mellom dosen av infused oxytocin og gjennomsnittlig nivå av oksytocin i blodplasmaet i de aktuelle enhetene.

Sammen med bestemmelsen av nivået av oksytocin i blodplasma, er et viktig poeng å bestemme følsomheten til livmoren til oksytocin. Sistnevnte er vesentlig forskjellig hos forskjellige pasienter, og følsomheten til livmorhalsen til oksytocin graderes til slutten av graviditeten, når maksimalt ved graviditet og fortsetter å øke til og med ved fødsel. Således, selv med et relativt konstant nivå av oksytocin i blodplasmaet, øker livmoraktiviteten i graviditetens dynamikk.

I lang tid ble det antatt at oksytokinase i mors blod beskytter sirkulerende oksytocin fra terskelnivået under graviditeten. Imidlertid ble denne hypotesen ikke bekreftet. S. N. Smyth i London har utviklet oxytocin test og viste at maksimal følsomhet av livmor til oxytocin når fødselen dagen, var det parallelt cervixmodningen, selv om det er ukjent om det er en sammenheng mellom livmor følsomhet og modning av livmorhalsen.

Et forhold ble etablert mellom nivået av steroider i blodet og følsomheten til uterus mot oksytocin. Så øker kortisol, østradiol og dehydroepiandrosteronsulfat, og progesteron reduserer følsomheten til livmoren til oksytocin. Det har vist seg at steroidhormoner, slik som østrogener, er i stand til å endre metabolismen av cellemembranen permeabilitet, enzymaktivitet, for å virke på det genetiske maskineri av målcellene, for å påvirke lipidperoksidasjon, blir antigipoksantami. Biotransformasjonen av steroidhormoner av stromal-serien i erytrocytter er mulig ved en peroksidasereaksjon.

Oksytokinreceptorer. Uterus av enkelte dyrearter (rotter, kaniner) og mennesker inneholder oksytocinreceptorer. Til tross for at oxytocin er den mest potente og spesifikke uterotrofiske betyr fortsatt delta i aktivering av livmor oxytocin hos mennesker under fødselen har lenge vært tvilsom, som mange forskere ikke var i stand til å identifisere den økte oxytocin i blodet til gravide kvinner.

En tydelig økning i antall oksytocinreseptorer i myometriumet kan føre til aktivering av livmoren uten å endre nivået av oksytocin i blodplasmaet. Ved oppstart av arbeid, kan konsentrasjonen av oksytocinreceptorer være betydelig høyere enn uten fødsel. Siden åpningen av livmorhalskreft med 7 cm eller mer, og også i fravær av virkningen av induksjon, har en lav konsentrasjon av oksytocinreceptorer blitt avslørt. Ved begynnelsen av II-arbeidsperioden ble den laveste konsentrasjonen av oksytocinreceptorer detektert. Det er interessant å merke seg at konsentrasjonene av oksytocinreseptorer i bunnen, legemet og underdelen av livmoren ikke var forskjellig. Etermusen eller den nedre delen av livets nedre segment hadde signifikant lavere konsentrasjoner av oksytocinreceptorer, og livmoderhalsen hadde enda lavere konsentrasjoner. Den etablerte tydelige gradienten i konsentrasjonen av oksytocinreceptorer fra bunn til livmoderhalsen gir et molekylært grunnlag for direkte organisering av livmorhalsens kontraktile krefter. Den relative inaktiviteten til det nedre segmentet kan forklares ved den lave konsentrasjonen av oksytocinreceptorer. I løst vev likte dette myometriumet både i størrelse og fordeling. Dette er overraskende, siden decidua ikke er et kontraktilvæv. Men i decidua er meget aktive serien av prostaglandiner E2, F _2a, og fant at oksytocin stimulerer syntesen av prostaglandiner i decidua. Denne effekten er til tross for det faktum at det er lite bevis, formidlet av en høy konsentrasjon av oksytocinreceptorer.

Det antas at følsomheten til myometrium til oksytocin øker sterkt i nærvær av små mengder prostaglandiner, og myometriske sammentrekninger stimulert med oksytocin ledsages av frigjøring av prostaglandiner; Denne effekten er blokkert av en inhibitor av prostaglandinsyntetase - indometacin. Fraværet av denne mekanismen kan vel være årsaken til livmorhalsens overfølsomhet for oksytocin under graviditet, og frigivelsen av prostaglandiner kan forårsake høy følsomhet for oksytocin under arbeid. Dette kan også forklare den signifikante økningen i følsomhet for oksytocin som oppstår når en føtale blære åpnes og ledsages av lokal frigjøring av prostaglandiner.

Selv om den kliniske bruken av oksytocin bør være allerede godt forstått, må flere karakteristiske egenskaper gjentas, da de glemmes i de stadig forandrede forholdene i obstetrisk praksis.

Kvinnens livmor er ekstremt ufølsom for oksytocin under graviditet. Denne mangelen på følsomhet er sannsynligvis avhengig av tilstedeværelsen av en intakt placenta som produserer store mengder progesteron, og er muligens forbundet med et svært lavt nivå av lokal syntese av prostaglandiner. Som et resultat er oksytocin ubrukelig som et primært stoff for å indusere abort, så vel som for behandling av blærehopp eller abort. "Fosterøstrogen" hjelper ikke med intrauterin føtal død, som oppstod med ubeskadigede fostermembraner; Oksytokin virker først etter 3-4 uker etter fosterdød, når moderkaken slutter å fungere, eller etter en amniotomi som aktiverer lokal frigjøring av prostaglandin. Tilsvarende er oksytocin en ineffektiv substans for "modning" av livmorhalsen før brudd av membraner. På den annen side kan oksytocin være effektiv for å øke ergometrinens virkninger, noe som bidrar til livmoruttrengninger etter abort eller fødsel. Effekten av oksytocin på fosforinositidmetabolismen av krympebandet av isolert humant myometrium er studert og funnet ut at denne effekten er universell og manifesterer seg både ute og under graviditet. Den spontane kontraktile aktiviteten til myometriumet moduleres av fosfonositidsystemet.

Neomycin (0,5 mM), hemmer metabolisme av fosfonositider, reduserte amplituden til spontane og induserte oksytocin (10 IE / ml) sammentrekninger. En økning i konsentrasjonen av oksytocin (10 IE / ml) forårsaket igjen en sammentrekning av myometriumbåndet. En stor konsentrasjon av oksytocin (10 IE / ml) var nødvendig for å arbeide med striper av ikke-gravid myometrium. Neomycin (0,5 mM) hadde ingen effekt på effekten av proteinkinase C-aktivatorer. Glycerol forårsaket en økning i kontraksjonsfrekvensen, og phorbolester induserte en forlenget tonisk komponent. Staurosporin, en blokkering av proteinkinase C, reduserte amplituden og frekvensen av både spontane og oksytocin-fremkalte sammentrekninger av myometriumet. Den konkurrerende innflytelsen av staurosporin og fosbolester på proteinproteinet ble avslørt.

En økning i nivået av intracellulær Ca er en av konsekvensene av hydrolysen av fosfinositider. Med blokkering av kalsiumkanaler med verapamil (1 μM) og med reduksjon av Ca-ioner i oppløsning, har undertrykkelsen av spontane og oksytocin-induserte sammentrekninger av myometriumet alltid vært observert. Disse eksperimentelle dataene støttes også av kliniske observasjoner av abnormiteter av arbeid i primitiv. Vyyavileno høy forekomst av arbeids anomalier blant primigravidas, somatisk og obstetrisk historie som var ukomplisert, noe som tyder på en endring i mange av linkene som regulerer livmor aktivitet. Klarering av patogenetiske mekanismer for utviklingen av abnormaliteter av arbeid i primalområdene krever grundig vitenskapelig forskning, inkludert hormonelle, biokjemiske, elektrofysiologiske metoder.

Ved å studere de biomekaniske av de effektive generiske sammentrekninger mener at den ytre arbeid for deformasjon cervikal rekonstruksjon I stadium av arbeidskraft er integral-derivat gjensidig avhengige funksjonell interaksjon av en rekke av morfologiske og fysiologiske fenomener:

• fullstendig blokaden "hypertrofi av fred" med muskelceller til aktivering av deres spontane kontraktile aktivitet;
• funksjonell homogenitet av kontraktile enheter av myometriumet, som er i direkte mekanisk kommunikasjon med hverandre;
• Den optimale graden av cervikalvev motstand mot deformasjon;
• dannelse av to funksjonelt isolerte hydrauliske hulrom i uterusen;
• deponering og eksfusjon av blod fra livmorhalsbeholderer med endringer i intrakavitære volumer av funksjonelle avdelinger.

Følsomheten av myometriet, er kjent for å øke i løpet av de siste dager av svangerskapet, og den biokjemiske tilsvarende økende sensitivitet er å øke antallet av reseptorer i myometrium til oksytocin. Dermed kan det bli postulert at oxytocin er involvert i prosessene som er ansvarlige for utviklingen av arbeidskraft, mens like før slutten av svangerskapet merket en plutselig økning i oxytocin reseptorer i livmoren og decidua. Ved hjelp av spesielt utviklede teknikker er meget tynne strimler av human myometrial tverrsnitt på 2,2 til 10 ³ mm ² og 6,1 til 10 ^-3 mm ² fastslått at den maksimale amplituden av kontraksjonene forårsaket av oksytocin, var den høyeste sammenlignet med prostaglandin F _2a og noe mindre enn det som forårsaket av prostaglandin E2.

En rekke moderne eksperimentelle studier har vist at den fysiologiske betydningen av livmoraktivitet i tidlige termer er ukjent. Dermed tidlig i svangerskapet, en høy konsentrasjon av oksytocin i blodplasma hos får, noe som ikke fører til økning i myometriumaktivitet. Dette kan forklares av det lave nivået av oksytocinreceptorer i myometrium ved disse tider. De stimulerer også livmor sammentrekninger hos sauer og er først og fremst viktige i prosessen med levering, mens oksytocinreseptorer i fårens endometrium formidler det humoralresponset - frigjøringen av prostaglandin F _2a.

Konsentrasjonen av oksytocinreseptorer forblir lav gjennom graviditeten og opptrer plutselig noen få timer før leveransen og forblir på maksimal nivå under arbeid og senker deretter til pre-natal nivå 1-2 dager etter fødselen. En positiv korrelasjon ble også funnet mellom konsentrasjonen av oksytocinreceptorer og livmoraktivitet målt i Montevideo-enheter. Følgelig er følsomheten til livmoren til oksytocin regulert av konsentrasjonen av oksytocinreceptorer. I tillegg er menneskets livmor relativt ufølsomt for oksytocin i de tidlige stadier av svangerskapet, men blir svært følsomt overfor det umiddelbart før fødsel. Samtidig kreves en 50-100 ganger økning i dosen av oxytocin for å indusere uterinkontraksjon i en 7-ukers graviditet sammenlignet med en fullstendig graviditet.

I samsvar med endringer i følsomheten overfor oxytocin av myometriet, konsentrasjonen av oksytocinreseptorer var lav i ikke-gravide livmor, og deretter øker deres konsentrasjon observert i 13-17 ukers graviditet og deretter 10-folds økning ved 28-36 ukers svangerskap. Umiddelbart før fødselen økes nivået av oksytocinreseptorer ytterligere med 40%. I de tidlige stadiene av graviditeten er det bare en 2-ganger økning i konsentrasjonen, og i fødsel øker mengden av oksytocinreceptorer i myometrium i ISO-tidene sammenlignet med ikke-gravide kvinner.

Det er viktig å merke seg at konsentrasjonen av oksytocinreceptorer var signifikant lavere hos gravide kvinner hvis induksjon av lever med oxytocin ikke hadde noen effekt, så vel som med gravid graviditet.

Bivirkninger av oxytocin på den delen av det kardiovaskulære systemet når det administreres intravenøst i høye doser er minimal. Det er imidlertid fortsatt tilfeller av encefalopati og vann rus som et resultat av forsømmelse det faktum at oksytocin har antidiuretiske virkning når de anvendes i store doser, og at når det brukes til å utføre en streng kontroll må være flytende i kroppen og elektrolyttbalansen. Vannforgiftning er preget av kvalme, oppkast, anoreksi, vektøkning og sløvhet. Foreløpig er det generelt antatt at intramuskulær, nasale og orale administrasjonsmåter av oxytocin under fødsel er uakseptabelt og er forbundet med en viss risiko for uterusruptur. Det faktum at prostaglandiner i betydelig grad øke følsomheten av livmoren til oksytocin, er ennå ikke fullt hensyn til i obstetrisk praksis og tilfeller av livmor brudd observert hos kvinner behandlet med fulle doser av oxytocin etter at de ble injisert med prostaglandin for å akselerere modningen og dilatasjon.

Et meget stort antall oksytocinanaloger ble syntetisert og testet i forsøket. Ingen av dem viste klare fordeler over oksytocin i klinisk praksis.

Kontraindikasjoner for utnevnelse av uterotoniske legemidler er:

• avvik mellom foster- og bekkenmorskestørrelse (anatomisk og klinisk smal bekken);
• nærvær av et arr på livmoren etter overførte operasjoner (keisersnitt, fjerning av myomatiske noder, metro-plast, etc.);
• tretthet av kvinnen i fødsel;
• feil posisjoner og presentasjoner av fosteret;
• intrauterin føtal lidelse;
• fullfør placenta previa;
• forstyrrelse av normal og lavtliggende moderkreft;
• Tilstedeværelse av stenose i skjeden, arr etter en helbredet krutbrudd i III-graden og andre cicatricial endringer i myke fødselskanaler;
• cervikal dystopi, atresi og cicatricial endringer;
• allergisk intoleranse mot oksytocytics.

Oxytocin bør starte med 0,5 til 1,0 mU / min, og hvis omhyggelig vurdering oppdages tegn hyper truende eller føtal tilstand, er det mulig å jevne øke dosen på 0,5 mU / min med et intervall på 20-30 min. I de fleste parturienter observeres effekten med doser av oksytocin som ikke overstiger 8 mU / min.