Legemidlet omprogrammerer makrofager og hemmer veksten av prostata- og blæresvulster

En ny terapi som omprogrammerer immunceller for å øke antitumoraktiviteten har bidratt til å krympe vanskelig behandlelige prostata- og blæresvulster hos mus, ifølge en oppdagelse gjort av forskere ved Johns Hopkins Kimmel Cancer Center og Bloomberg Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, samt Johns Hopkins Drug Discovery Research Group.

Immunterapier, som hjelper immunsystemet med å gjenkjenne og bekjempe svulster, har revolusjonert behandlingen av mange typer kreft. Disse terapiene, som øker produksjonen og aktiveringen av svulstdrepende T-celler, har imidlertid ikke vært effektive mot aggressive former for prostata- og blærekreft.

Onkologifeltet har lenge strevd med å forstå hvorfor immunterapier ikke fungerer effektivt mot disse kreftformene og hvordan de kan forbedres. Studiens seniorforfatter, Jelani Zarif, PhD, professor i onkologi ved Johns Hopkins, og hans kolleger mistenkte at immunceller kalt makrofager var skyld i dette. Under noen tilstander hjelper makrofager svulster med å vokse og undertrykker aktiviteten til T-celler, noe som svekker immunresponsen mot kreft.

«Fokuset for arbeidet vårt er å omprogrammere immunsuppressive tumorassosierte makrofager til immunceller som stimulerer en antitumorrespons for å forbedre terapeutiske responser på immunterapier og andre standard kreftbehandlinger», sier Zarif.

Immunsvevende makrofager er avhengige av aminosyren glutamin. Zarif og kollegene hans viste tidligere at makrofagforløpere kalt monocytter utvikler seg til immunaktiverende makrofager når de dyrkes i laboratoriet uten glutamin. Når monocytter derimot dyrkes med glutamin, blir de immunsvevende makrofager.

Zarif og teamet hans antok at legemidler som blokkerte immuncellenes tilgang til glutamin, ville forskyve balansen av makrofager mot den immunstimulerende typen og bidra til å krympe svulster. Forskning har vist at et legemiddel kalt 6-diazo-5-okso-L-norleucin (DON), som fratar svulster glutamin, krymper svulster som er avhengige av glutamin for å vokse. Utviklingen av legemidlet som kreftbehandling ble imidlertid stoppet for flere tiår siden på grunn av dets gastrointestinale toksisitet og skadelige bivirkninger.

I stedet brukte Zarif et eksperimentelt glutaminblokkerende legemiddel utviklet av studiens medforfattere Barbara Slusher, PhD, direktør for Johns Hopkins Drug Discovery Research Group, og Jonathan Powell, MD, tidligere assisterende direktør for Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. Legemidlet, JHU083, er en type molekyl kalt et prodrug som celler i kroppen omdanner til et aktivt legemiddel.

Mer spesifikt kan JHU083 bare omdannes til sin aktive, glutaminblokkerende form inne i en svulst, noe som forhindrer skadelige bivirkninger andre steder i kroppen. Studier viser at legemidlet krymper svulster, reduserer spredning av kreft og øker overlevelsen hos dyr med hud-, tykktarms-, blod- og hjernekreft, samt noen vanskelig behandlelige former for brystkreft.

«Barbara Slusher og teamet hennes har endret stoffets kjemiske sammensetning slik at det sirkulerer inaktivt gjennom kroppen og bare aktiveres når det treffer kreftceller», forklarer Zarif. «Fordi den aktive formen bare frigjøres i kreftceller, kan lavere doser gis, noe som ytterligere reduserer risikoen for bivirkninger.»

Zarif og kollegene hans viste at JHU083 blokkerte bruken av glutamin i prostata- og blæresvulster hos mus, noe som reduserte tumorvekst og forårsaket tumorcelledød. Det omprogrammerte også immunsuppressive makrofager til immunstimulerende makrofager. Makrofagene selv begynte å ødelegge tumorceller. De bidro også til å rekruttere T-celler og naturlige dreperceller til svulstene.

Tilsetning av en immunterapi kalt en checkpoint-hemmer, som øker T-celleaktiveringen i svulster, økte ikke effekten av JHU083. Zarif forklarte at dette sannsynligvis er fordi svulstene behandlet med JHU083 allerede hadde mye antitumorimmunaktivitet.

«JHU083 kan være en lovende kreftbehandling for svulster med immunsuppressive makrofager og for få T-celler», sier han. «Det kan også være et lovende middel for svulster som ikke responderer på kontrollpunktshemmere.»

Zarif planlegger å samarbeide med kolleger ved Johns Hopkins for å starte en klinisk studie av JHU083 hos pasienter med vanskelig behandlede former for prostata- eller blærekreft for å teste om det krymper svulster og forhindrer metastase. De ønsker også å fortsette å studere om kombinasjonen av JHU083 med andre behandlinger forbedrer effektiviteten mot svulster.

Studien ble publisert i tidsskriftet Cancer Immunology Research.