B-celler kan modifiseres for å forebygge symptomer på multippel sklerose

B-celler kan kontrollere myeloide celleresponser gjennom frigjøring av visse cytokiner (små proteiner som kontrollerer veksten og aktiviteten til immunceller), noe som utfordrer den tidligere oppfatningen om at bare T-celler koordinerer immunresponser.

Hos personer med multippel sklerose (MS) stimulerer unormalt aktiv respirasjon i B-celler proinflammatoriske responser i myeloide celler og T-celler, noe som får dem til å angripe den beskyttende kappen (myelin) som dekker nervefibrene, noe som forårsaker nerveskade og MS-symptomer.

En ny klasse medikamenter kalt Bruton tyrosinkinase (BTK)-hemmere kan reversere denne unormale B-cellepusten og stoppe signalene som fører til MS-oppblussinger. Studien, ledet av Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania, ble publisert i tidsskriftet Science Immunology.

«Eksperter trodde tidligere at T-celler er de primære orkestratorene av responser fra andre typer immunceller, og at MS primært er forårsaket av overaktiverte T-celler», sa Dr. Amit Bar-Or, professor i nevrologi og direktør for Center for Neuroinflammation and Neurotherapeutics ved University of Pennsylvania.

«Denne studien fremhever at det virkelig betyr noe hvordan ulike celletyper samhandler, og at myeloidmodulerende B-celler spiller en mye mer aktiv rolle i immunforsvaret enn vi trodde.»

Et sunt immunsystem reagerer konstant på stimuli ved å aktivere eller undertrykke immunresponser, delvis ved å frigjøre forskjellige cytokiner som forteller andre typer celler hvordan de skal reagere. Vanligvis utløser hver immunrespons en motreaksjon, og denne konstante «skyvingen og dragningen» bidrar til å opprettholde den rette balansen mellom immunresponsene.

På denne måten kan det menneskelige immunforsvaret på den ene siden reagere på infeksjon, men også sørge for at responsen ikke blir overaktiv og forårsaker skade på kroppen, slik det kan skje ved autoimmune sykdommer som MS.

I denne studien brukte forskerne både menneskelige prøver og musemodeller av MS for å vise at ikke bare går cytokinsignaler mellom B-celler og T-celler galt ved MS, men at B-celler fra MS-pasienter produserer en unormal cytokinprofil som får myeloide celler til å generere en inflammatorisk respons.

De fant ut at alle disse handlingene kunne spores tilbake til metabolsk dysregulering i en prosess i B-celler kalt oksidativ fosforylering, en type mitokondriell respirasjon. Forskerne fant ut at normale B-celler kan bryte ned oksygen og frigjøre kjemiske energisignaler som utløser en ytterligere reaksjon i selve B-cellene, og deretter også i myeloidcellene, som forteller dem at de skal iverksette en pro- eller antiinflammatorisk respons.

Men når denne B-cellemetabolismen er overaktiv, slik den er ved MS, fører signalene til unormale myeloide og T-celleresponser som er assosiert med oppblussing av MS-symptomer.

Metabolsk regulering av cytokinproduksjon av B-celler: implikasjoner for patogenesen og behandlingen av MS. Kilde: Science Immunology (2024). DOI: 10.1126/sciimmunol.adk0865

«En spennende tilnærming til nye behandlinger for MS kan være å delvis undertrykke respirasjon i B-celler, noe som kan stoppe kaskaden av interaksjoner mellom immunceller som driver betennelse og MS-aktivitet», sa Bar-Or.

Forfatterne har tidligere vist at en ny klasse medikamenter kalt BTK-hemmere gjør nettopp det. Disse stoffene bremser overaktiv B-celle-respirasjon og «roer» B-cellene til MS-pasienter, slik at de ikke skiller ut den samme unormale cytokinprofilen som utløser unormale proinflammatoriske responser fra myeloide celler og T-celler.

Eksisterende MS-behandlinger, som anti-CD20-terapier, reduserer B-celler. Men fordi B-celler ødelegges, kan pasientens immunsystem bli svekket, noe som gjør det vanskelig å reagere på infeksjoner eller vaksinasjoner. I motsetning til dette reduserer ikke BTK-hemmere B-celler, men korrigerer en metabolsk abnormalitet, noe som gjør det mindre sannsynlig at B-celler utløser proinflammatoriske responser i andre celler.