Stille progresjon betyr et "radikalt brudd" i forståelsen av multippel sklerose

Progresjon av funksjonshemming uavhengig av tilbakefall (PIRA), noen ganger omtalt som «stille progresjon», har blitt et sentralt integrerende konsept i det moderne synet på multippel sklerose (MS).

«Observasjonen om at progresjon kan forekomme uten forutgående tilbakefall ved tidlig relapserende-remitterende multippel sklerose (RRMS) har nå blitt bekreftet i flere kohortstudier og er anerkjent som den vanligste årsaken til progresjon hos pasienter med tilbakefall», sa Bruce Cree, MD, PhD, MAS, ved University of California, San Francisco (UCSF). «Denne observasjonen representerer en fundamental endring i vår forståelse av MS.»

Stille progresjon

I 2019 foreslo Cree og kolleger begrepet «stille progresjon» for å beskrive akkumulering av funksjonshemming som ikke er relatert til inflammatorisk aktivitet ved MS, basert på data fra den prospektive kohorten UCSF EPIC.

Teamet studerte pasienter med tilbakefallende MS med langtidsoppfølging og fant at tilbakefall var assosiert med en midlertidig økning i uførhet over 1 år (P=0,012), men ikke med bekreftet progresjon av uførhet (P=0,551).

Videre minket det relative hjernevolumet raskere hos pasienter med progressiv funksjonshemming sammenlignet med pasienter som forble stabile.

Forskerne bemerket at den høye effekten av MS-behandling mot kliniske anfall har gjort det mulig å vurdere langsiktige resultater når elementer av fokal sykdom har blitt undertrykt. Dette har åpnet døren for en fundamental endring i tankegang.

«Tidligere trodde man at forverringen av funksjonshemming i de tidlige stadiene av sykdommen skyldtes tilbakefall, og først senere trodde man at den ble skjult etter betydelig akkumulering av funksjonshemming», bemerket Cree.

«Denne totrinnsmodellen er feil», understreket han. «Det vi kaller sekundær progressiv MS er høyst sannsynlig den samme prosessen som oppstår når tilbakefallende aktivitet undertrykkes av svært effektive antiinflammatoriske legemidler.»

«Med andre ord er sekundær progressiv MS ikke sekundær – progressiv forverring av funksjonshemming skjer parallelt med tilbakefallende aktivitet og kan oppdages tidlig i sykdommen», sa Cree.

Definisjon av PIRA

I 2023 foreslo forskere ledet av Ludwig Kappos, MD, ved Universitetet i Basel i Sveits, en harmonisert definisjon av PIRA for generell bruk basert på en systematisk gjennomgang av PIRA-litteraturen.

«De første beskrivelsene av PIRA ble etterfulgt av en rekke studier i ulike pasientgrupper for å bedre forstå dette nye fenomenet», sa medforfatter Jannis Müller, MD, også ved Universitetet i Basel.

«Det fantes imidlertid ingen ensartet definisjon av PIRA, noe som gjorde det vanskelig å sammenligne og tolke studier», fortsatte han. «Vi hadde som mål å oppsummere nåværende kunnskap om dette fenomenet og foreslå ensartede diagnostiske kriterier for å identifisere PIRA.»

Kappos og kolleger baserte kriteriene sine på en litteraturgjennomgang av 48 studier. De anslo at PIRA forekom hos omtrent 5 % av pasientene med relapserende-remitterende MS hvert år, noe som utgjorde 50 % eller mer av uførhetsakkumuleringen ved RRMS. I motsetning til tilbakefallsrelatert svekkelse økte andelen PIRA med alder og sykdomsvarighet.

Gjennomgangen bekreftet tidligere funn fra Cree og andre. «PIRA står for mye av økningen i uførhet fra de tidligste stadiene av MS», sa Muller.

«Dette utfordrer den tradisjonelle inndelingen av MS i tilbakefallende og progressive fenotyper, og støtter synspunktet om at begge mekanismene er tilstede hos alle pasienter og i alle stadier, med overlapping mellom de inflammatoriske og nevrodegenerative aspektene ved sykdommen», fortsatte han. Å anerkjenne dette fenomenet kan bidra til å utvikle målrettede og personlige terapier, la han til.

Anbefalinger for diagnostisering av PIRA

Kappos et al. anbefalte å bruke et sammensatt mål som inkluderer øvre lemfunksjon (f.eks. 9-hullstest), ganghastighet (25-fotstest) og kognitiv testing (informasjonsbehandlingshastighet målt med Symbol-Digit-testen).

Andre anbefalinger inkluderte bruk av datasett med planlagte, standardiserte kliniske vurderinger med intervaller på ikke mer enn 12 måneder og tolkning av nye eller forstørrende T2-lesjoner eller gadoliniumforsterkende lesjoner som tegn på akutt aktivitet tidsmessig relatert til en klinisk hendelse bare hvis bildene innhentes innen 90 dager.

Kriterier for å definere eller diagnostisere PIRA ved både relapserende-remitterende og progressiv MS bør inkludere en referanseverdi ved baseline som oppdateres med kliniske hendelser, klassifisering av forverring som forårsaket av PIRA kun hvis den er forskjellig fra etterforskerbekreftede tilbakefall, bekreftelse av påviselig forverring av funksjonshemming 6–12 måneder etter den første forverringen, og et krav om vedvarende PIRA i 12–24 måneder, la Kappos og kolleger til.

Konklusjon

Siden introduksjonen av begrepet «stille progresjon» har PIRA blitt studert fra en rekke perspektiver. Én studie fant at MS-pasienter som utviklet PIRA kort tid etter sin første demyeliniserende hendelse, hadde større sannsynlighet for å oppleve dårlige langsiktige uførhetsutfall. En annen studie rapporterte at pediatriske MS-pasienter utviklet PIRA da de var relativt unge. Forskere har også antydet at serum glial fibrillary acidic protein (GFAP) kan være en prognostisk biomarkør for PIRA, i likhet med ryggmargsatrofi.

Å forstå PIRA har dyptgående implikasjoner, bemerket Cree.

«Hvis et legemiddel effektivt kan forhindre utbruddet av PIRA ved tilbakefallende MS, vil bruken av det sannsynligvis forhindre utbruddet av det vi kaller sekundær progressiv MS», sa han. «Kliniske studier som retter seg mot PIRA som et primært endepunkt har ennå ikke blitt utført med hell, men representerer en ny grense for å vurdere terapeutisk effekt.»