Et lite molekyl er lovende for reparasjon av myelinskjeden

Når mus som etterlignet symptomene på multippel sklerose (MS) og laboratoriedyrkede menneskelige hjerneceller ble behandlet med en ny hemmer av proteinfunksjon kalt ESI1, viste de evnen til å gjenopprette vitale myelinskjeder som beskytter sunn aksonfunksjon.

Gjennombruddet, publisert i tidsskriftet Cell, ser ut til å overvinne vanskeligheter som lenge har hindret tidligere forsøk på å reversere den formen for nerveskade som fratar personer med MS motorisk kontroll og gradvis reduserer kognitiv funksjon hos mange mennesker etter hvert som de blir eldre.

«Det finnes for øyeblikket ingen effektive behandlinger for å reparere myelinskader ved ødeleggende demyeliniserende sykdommer som MS», sier korresponderende forfatter Q. Richard Lu, Ph.D., en hjerneforskningsekspert ved Cincinnati Children's. «Disse funnene er viktige fordi de antyder nye behandlingsmuligheter som potensielt endrer det terapeutiske fokuset fra symptombehandling til aktivt å fremme myelinreparasjon og regenerering.»

Stimulere helbredelse ved å fjerne hindringer

Den avgjørende innsikten som førte til de nye oppdagelsene var observasjonen om at skadede områder av hjernen ved MS fortsatt inneholder den typen celler som trengs for å reparere myelinskader, men sykdommen aktiverer andre celletyper og signaler som samarbeider for å undertrykke reparasjonsfunksjonen.

Disse nyttige cellene i hjernen, kalt oligodendrocytter, er ansvarlige for å produsere myelinskjedene som vikler seg rundt aksonene i nervecellene, som plastisolasjon rundt en ledning. Når det beskyttende myelinet blir skadet, enten det er på grunn av sykdom eller slitasje på grunn av alder, forstyrres nervesignaleringen. Avhengig av hvor de skadede nervene fører, kan disse forstyrrelsene påvirke bevegelse, syn, tenkning og mer.

I hovedsak fant forskerteamet en måte å låse opp den undertrykte reparasjonsprosessen, og frigjøre oligodendrocytter (OL-er) til å gjøre jobben sin.

Det var en kompleks oppgave å identifisere de genetiske endringene og signalene som er involvert i prosessen med reparasjonsundertrykkelse, og å finne en liten molekylforbindelse som kunne reversere undertrykkelsen. Prosjektet, som strakte seg over mer enn fem år, involverte fire medforfattere og 29 medforfattere fra Cincinnati Children's, University of Cincinnati og 14 andre institusjoner, inkludert universiteter i Australia, Kina, Tyskland, India, Singapore og Storbritannia.

Teamets viktigste funn:

Identifisering av en mekanisme som forhindrer myelinproduksjon ved MS

Analyse av bevart obduksjonsvev viste at OL-er i MS-lesjoner mangler et aktiverende histonmerke kalt H3K27ac, mens de uttrykker høye nivåer av to andre repressive histonmerker, H3K27me3 og H3K9me3, assosiert med demping av genetisk aktivitet.

Å finne en forbindelse som kan reversere undertrykkelsen

Forskerteamet undersøkte et bibliotek med hundrevis av småmolekylforbindelser som er kjent for å målrette enzymer som kan modifisere genuttrykk og påvirke undertrykte OL-er. Teamet fant ut at forbindelsen ESI1 (epigenetisk silencing inhibitor-1) var nesten fem ganger mer potent enn noen annen forbindelse som ble undersøkt.

Forbindelsen tredoblet nivåene av det ønskede histonmerket H3K27ac i OL-er, samtidig som den reduserte nivåene av to repressive histonmerker dramatisk. I tillegg avslørte studien en ny måte ESI1 fremmer etableringen av spesielle membranfrie regulatoriske noder kjent som «biomolekylære kondensater» inne i cellekjernen som kontrollerer nivåene av fett og kolesterol.

Disse nodene fungerer som fokuspunkter for å forbedre produksjonen av essensielle fettsyrer og kolesterol som er nødvendig for å lage myelin, en viktig komponent i nervefibre.

Demonstrerer fordeler hos mus og laboratoriedyrket menneskelig vev

Hos både aldrende mus og mus som etterligner MS, økte ESI1-behandling myelinskjedeproduksjonen og forbedret tapt nevrologisk funksjon. Testingen inkluderte sporing av genaktivering, måling av mikroskopiske nye myelinskjeder rundt aksoner, og observasjon av at behandlede mus var raskere til å fullføre en vannlabyrint.

Teamet testet deretter behandlingen på laboratoriedyrkede menneskelige hjerneceller. Teamet brukte en type hjerneorganoid kalt myelinorganoider, som er mye enklere enn fullverdige hjerner, men som fortsatt produserer komplekse myeliniserende celler. Studien rapporterer at når organoidene ble eksponert for ESI1, forlenget behandlingen myelinskjeden til de myeliniserende cellene.

Konsekvenser og neste steg

MS er den mest kjente av flere store nevrodegenerative sykdommer. De nye funnene kan inspirere til en ny tilnærming for å stoppe de degenerative effektene av disse tilstandene, sier Lu.

Myelinregenereringsbehandlinger kan også være nyttige for personer som kommer seg etter hjerne- og ryggmargsskader.

Men den mest vidtrekkende implikasjonen av forskningen er muligheten for at ESI1 eller lignende forbindelser kan brukes til å bidra til å bremse eller til og med reversere de kognitive tapene som ofte oppstår med alderen. Mange studier har vist at myelin-tap spiller en rolle i aldersrelatert kognitiv nedgang, sier Lu.

Det er imidlertid behov for mer forskning for å avgjøre om ESI1 kan settes inn i kliniske studier som en potensiell behandling. For eksempel kan det være nødvendig å modifisere effekten av ESI1 ved å justere dosen og behandlingsvarigheten eller bruke «pulserende terapi» i bestemte tidsvinduer. Det er også behov for mer forskning for å avgjøre om det kan utvikles enda mer effektive forbindelser enn ESI1.

«Denne studien er bare begynnelsen», sier Lu. «Før oppdagelsen av ESI1 trodde de fleste forskere at remyeliniseringssvikt ved MS skyldtes stanset utvikling av stamceller. Nå viser vi bevis på at det å reversere nedreguleringen av OL-er som er tilstede i den skadde hjernen, kan tillate myelinregenerering.»