Den første menneskelige minihjernen med en funksjonell blod-hjerne-barriere har blitt skapt

Ny forskning fra et team ledet av eksperter ved Cincinnati Children's har ført til opprettelsen av verdens første menneskelige minihjerne med en fullt funksjonell blod-hjerne-barriere (BBB).

Dette betydelige gjennombruddet, publisert i tidsskriftet Cell Stem Cell, lover å akselerere forståelsen og forbedre behandlinger for et bredt spekter av hjernesykdommer, inkludert hjerneslag, cerebrovaskulær sykdom, hjernekreft, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom og andre nevrodegenerative tilstander.

«Mangelen på en autentisk menneskelig BBB-modell har vært et stort hinder i studiet av nevrologiske sykdommer», sa hovedforfatter av studien, Dr. Ziyuan Guo.

«Vårt gjennombrudd innebærer generering av humane BBB-organoider fra humane pluripotente stamceller, som etterligner menneskelig nevrovaskulær utvikling for å skape en nøyaktig representasjon av barrieren i voksende, fungerende hjernevev. Dette er et viktig fremskritt fordi dyremodellene vi bruker for øyeblikket ikke nøyaktig gjenspeiler menneskelig hjerneutvikling og BBB-funksjonalitet.»

Hva er blod-hjerne-barrieren?

I motsetning til resten av kroppen vår har blodårene i hjernen et ekstra lag med tettpakkede celler som begrenser størrelsen på molekyler som kan passere fra blodet til sentralnervesystemet (SNS).

En velfungerende barriere holder hjernen sunn ved å hindre skadelige stoffer i å komme inn, samtidig som den lar viktige næringsstoffer nå hjernen. Denne samme barrieren hindrer imidlertid også mange potensielt gunstige legemidler i å komme inn i hjernen. I tillegg forårsakes eller forverres flere nevrologiske lidelser når BBB ikke dannes riktig eller begynner å brytes ned.

Betydelige forskjeller mellom menneske- og dyrehjerner har ført til at mange lovende nye legemidler utviklet ved hjelp av dyremodeller senere ikke lever opp til forventningene når de testes på mennesker.

«Nå har vi, gjennom stamcellebioingeniørfag, utviklet en innovativ plattform basert på menneskelige stamceller som lar oss studere de komplekse mekanismene som styrer BBB-funksjon og -dysfunksjon. Dette gir enestående muligheter for legemiddelutvikling og terapeutiske intervensjoner», sier Guo.

Å overvinne et langvarig problem

Forskningsteam over hele verden kjemper om å utvikle hjerneorganoider – bittesmå, voksende 3D-strukturer som etterligner de tidlige stadiene av hjernedannelse. I motsetning til celler dyrket i en flat laboratorieskål, er organoide celler koblet til hverandre. De organiserer seg selv i sfæriske former og «snakker» med hverandre, akkurat som menneskeceller gjør under embryonal utvikling.

Cincinnati Children's har vært ledende innen utvikling av andre typer organoider, inkludert verdens første funksjonelle organoider for tarm, mage og spiserør. Men frem til nå har ingen forskningssentre klart å lage et hjerneorganoid som inneholder det spesielle barrierelaget som finnes i blodårene i den menneskelige hjernen.

Vi kaller dem nye modeller «BBB-assembloider»

Forskningsteamet kalte den nye modellen sin «BBB-assembloider». Navnet deres gjenspeiler prestasjonen som gjorde dette gjennombruddet mulig. Disse assembloidene kombinerer to forskjellige typer organoider: hjerneorganoider, som replikerer menneskelig hjernevev, og blodkarorganoider, som etterligner vaskulære strukturer.

Kombinasjonsprosessen startet med hjerneorganoider som målte 3–4 millimeter i diameter og blodkarorganoider som målte omtrent 1 millimeter i diameter. I løpet av omtrent en måned smeltet disse separate strukturene sammen til en enkelt kule som målte litt over 4 millimeter i diameter (omtrent 1/8 tomme, eller omtrent på størrelse med et sesamfrø).

Bildebeskrivelse: Prosessen med å fusjonere to typer organoider for å lage et organoid i den menneskelige hjernen som inkluderer blod-hjerne-barrieren. Kilde: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Disse integrerte organoidene gjenskaper mange av de komplekse nevrovaskulære interaksjonene som sees i den menneskelige hjernen, men de er ikke komplette modeller av hjernen. For eksempel inneholder ikke vevet immunceller og har ingen forbindelser til resten av kroppens nervesystem.

Forskningsteamene ved Cincinnati Children's har gjort andre fremskritt innen fusjon og lagdeling av organoider fra forskjellige celletyper for å lage mer komplekse «neste generasjons organoider». Disse fremskrittene har bidratt til å informere nytt arbeid med å lage hjerneorganoider.

Det er viktig at BBB-samlinger kan dyrkes ved hjelp av nevrotypiske humane stamceller eller stamceller fra personer med visse hjernesykdommer, noe som reflekterer genvarianter og andre tilstander som kan føre til nedsatt blod-hjerne-barrierefunksjon.

Førstegangs bevis på konseptet

For å demonstrere den potensielle nytten av de nye assembloidene, brukte forskerteamet en linje med pasientavledede stamceller for å lage assembloider som nøyaktig reproduserte viktige trekk ved en sjelden hjernesykdom kalt cerebral kavernøs misdannelse.

Denne genetiske lidelsen, karakterisert av et brudd i blod-hjerne-barrierens integritet, resulterer i klynger av unormale blodårer i hjernen som ofte ligner bringebær i utseende. Lidelsen øker risikoen for hjerneslag betydelig.

«Modellen vår gjenskapte sykdomsfenotypen nøyaktig, og ga ny innsikt i den molekylære og cellulære patologien til cerebrovaskulære sykdommer», sier Guo.

Potensielle bruksområder

Medforfatterne ser en rekke potensielle bruksområder for BBB-samlinger:

• Personlig medikamentscreening: Pasientavledede BBB-samlinger kan tjene som avatarer for å skreddersy behandling til pasienter basert på deres unike genetiske og molekylære profiler.
• Sykdomsmodellering: For en rekke nevrovaskulære lidelser, inkludert sjeldne og genetisk komplekse tilstander, mangler gode modellsystemer for forskning. Suksess med å lage BBB-samlinger kan akselerere utviklingen av modeller av menneskelig hjernevev for et bredere spekter av tilstander.
• Høykapasitets legemiddeloppdagelse: Oppskalering av assembloidproduksjon kan muliggjøre mer nøyaktig og rask analyse av om potensielle hjernelegemidler effektivt kan krysse BBB.
• Testing av miljøgifter: BBB-enheter er ofte basert på dyremodellsystemer og kan bidra til å vurdere de toksiske effektene av miljøforurensninger, legemidler og andre kjemiske forbindelser.
• Utvikling av immunterapi: Ved å utforske BBBs rolle i nevroinflammatoriske og nevrodegenerative sykdommer, kan nye sammensetninger støtte levering av immunterapier til hjernen.
• Bioingeniørfag og biomaterialforskning: Bioingeniører og materialforskere kan dra nytte av tilgjengeligheten av en laboratorie-BBB-modell for å teste nye biomaterialer, legemiddelleveringsmidler og vevsteknikkstrategier.

«Alt i alt representerer BBB-samlinger en revolusjonerende teknologi med brede implikasjoner for nevrovitenskap, legemiddelutvikling og personlig tilpasset medisin», sier Guo.