Hyperandrogenisme som årsak til abort

Blant de hormonelle lidelsene som fører til abort, er et svært stort sted okkupert av hyperandrogenisme - en patologisk tilstand forårsaket av endringer i utskillelse og metabolisme av androgener. Ifølge en rekke studier er 46-77% av menstruelle uregelmessigheter, 60-74% av endokrin infertilitet og 21-32% av miskramper i noen grad på grunn av hyperandrogenisme. En av de alvorlige konsekvensene av hyperandrogenisme er endokrin infertilitet. For abort karakterisert slettet "nonclassical", "sen debut" form hyperandrogenisme, som utgjør den største vanskelighet i å identifisere kilden for overskudds androgennivåer, evaluering av patogenese, diagnose og taktikker.

Hyperandrogenisme av binær opprinnelse - dens "slettede" skjemaer er ifølge våre data den ledende faktoren for abort i 30% av kvinner med hyperandrogenisme. Binyrebarken består av tre soner; glomerulær sone, som produserer aldosteron; en kortikal sone som produserer kortisol; en retikulær sone som genererer flere androgener, og i mindre grad kortisol. I prosessen med metabolisme-defekt-enzymsystemer fører til en rekke brudd i veier biosyntesen av hormoner, noe som fører til opphopning av forløper over en defekt enzymsystem. Sende- arvet som et autosomalt retsissivny har slike defekter påvirke forskjellige enzymer og forårsake deres mangel av varierende alvorlighet som fører til varierende klinisk alvorlighet.

De viktigste androgene produsert av binyrene er DEA, DEA-C og androstenedione. De er svake androgener, men i kroppens vev, spesielt fettstoffer, blir de omdannet til androgener mer aktive - testosteron og dihydrotestosteron etc.

Hvis ACTHs rolle klart er bevist for syntesen av kortisol og mineralokortikoider, så for syntesen av androgener, er det fortsatt noen stimulerende faktorer i tillegg til ACTH.

Deksametason, undertrykker fullstendig kortisolproduksjon er ikke i stand til å redusere androgen nivåer under 20%, men ikke desto mindre utskillelse av androgener er undertrykt av deksametason raskere enn kortisol, og raskt gjenopprettet, til tross for det faktum at det er en fullstendig reduksjon av deres nivå. Det ble funnet at prolaktin er involvert i syntesen av androgener, men ikke kortisol og androstendion.

Insulinlignende vekstfaktor stimulerer tilsynelatende nivået i plasma. Sirkulerende steroidhormoner som finnes i plasma bundet til proteiner i stand til - kortikosteron-bindende globulin (CBG eller transkortin), testosteron-bindende globulin (TeBg) og albumin. I en fri form er hormoner i liten mengde.

Ikke-klassiske, slettede former for adrenogenitalt syndrom begynner å forekomme i voksen alder og ligner syndromet av polycystiske eggstokkene, men disse tilstandene må differensieres, siden taktikken i ledelsen er forskjellig.

Androgener utskilles i urinen i form av metabolitter, forenet i gruppen av 17-ketosteroider. Ved nivået av disse metabolittene kan man dømme nivået av hyperandrogenisme, men ikke om deres kilde.

Den adrenale kilden til androgener er indisert ved et høyt nivå av 17a-hydroksyprogesteron og dehydroepiandrosteron-sulfat i blodet. Ved diagnosen denne uorden, som forekommer i en slettet form, er det behov for funksjonstester. Hvis 17a-hydroksyprogesteronnivået er over 500 ng / dl - ingen ytterligere testing utføres, er diagnosen klar.

På nivå 17 av SNP er mer enn 200 ng / dl, men under 500 ng / dl, utført en prøve med ACTH (0,25 ml ACTH (synactene depot) IV, i en time-kontroll). Hvis nivået av 17a-hydroksyprogesteron øker mer enn 1000 ng / dl, og ifølge noen data ved 236-392%, kan diagnosen av den ikke-klassiske form av adrenogenitalt syndrom bestemmes.

Adrenogenitale syndrom er en autosomal recessiv uorden og er arvet gjennom 21-hydroksylase-gener, som ligger på den korte arm av kromosom 6 i den HLA sonen (major histocompatibility complex). For tiden er hydroksylase-genet 21 betegnet med termen CUR21, og dets homogenitet er pseudogenet til CUR21P.

Den nære forbindelsen mellom genene av 21-hydroksylase og HLA-systemet (B14.B35) gjør det mulig å identifisere mulige bærere av aktive gener av denne patologien i risikofamilier.

Det tyder på at det geometriske sted for alleliske varianter av 21-hydroksylase mangel bestemmer de forskjellige grader av mangel, noe som fører til en fenotypisk forskjellige former (klassisk, skjulte eller slettet) av sykdommen.

Når taljen 11 beta-hydroksylase - enzymet som er ansvarlig for omdannelsen av 11-deoksykortisol til kortisol og kortikosteron i deoksikortikosterona - redusert produksjon av kortisol og økt kompenserende ACTH nivå og øker produksjonen og deoksikortikosterona deoksykortisol, DHEA og androstendion.

Sykdommen kan forekomme i fertil alder med slettede manifestasjoner og er preget av hirsutisme, menstruelle uregelmessigheter. I den klassiske form av sykdommen kjennetegnet ved et meget tidlig innsettende, noen ganger fra fødsel (solteryayuschaya danne adrenogenital syndrom), alvorlig virilization, hypertensjon, og er ofte ledsaget av myopati, retinopati. 11-hydroksylase-genet er plassert på den lange armen av kromosom 8, og ingen forbindelse til HLA-systemet er blitt detektert.

Hos alle pasienter økte innholdet av androgener og deoksykortisol i plasma, spesielt etter stimulering i en prøve med ACTH.

Mangel av 3-beta-hydroksysteroid-dehydrogenase forekommer sjelden, men dette enzymet er involvert i metabolismen og binyrene, og eggstokker og er ansvarlig for syntesen av progesteron fra pregnenolon. Ved mangel på dette enzymet blir produksjonen av kortisol forstyrret, og overskudd av pregnenolon omdannes til dehydroepiandrosteron.

Ved delvis defekt i systemet hos voksne kvinner kan være en liten hirsutisme (DHEA og DHEA-S svake androgener), men det menstruasjonsforstyrrelser som ligner brudd i polycystisk ovariesyndrom.

Denne form for adrenogenitalt syndrom er i hovedsak observert i binyretumorer. Oftere påvirker svulsten en adrenal kjertel, og derfor opprettholdes produksjonen av kortisol og ACTH i en tilstand av balanse.

I tilfelle av hyperplasi zona reticularis av binyrebarken eller tumordannelse i den, noe som fører til atrofi av de andre lagene i binyrene, kan adrenogenital syndrom være forbundet med Addisons sykdom - primære adrenokortikal insuffisiens. Med hyperplasi av retikulære og fascikale soner utvikles adrenogenital syndrom og Cushing syndrom.

Imidlertid er slike alvorlige sykdommer for abort ikke karakteristiske.

Mekanismen for abort av forkortede formene ved adrenogenital syndrom forårsaket av brudd av hormon metabolisme, tilstedeværelsen av defekte anovulasjon og andre faser av menstruasjonssyklusen, noe som er en klinisk manifestasjon av en Slettet form adrenogenital syndrom. Med den klassiske sykdomsformen observeres amenoré og infertilitet.

Pasienter med tilbakevendende graviditet tap med adrenal hyperandrogenisme skjema observerte forhøyede nivåer av 17-OP, 17ks og DEA, noe som indikerer et brudd av steroidogenese av typen senere der adrenogenital syndrom med 21-hydroksylase mangel. Etter at prøven med deksametason viste en signifikant reduksjon (henholdsvis 80,9%, 92%, 75,8% og 90%) 17ks nivåer av DEA, 17-OD og kortisol. Utilstrekkelig økning (til 236-392%) kortisol, DHEA, 17-OP etter testen med ACTH ikke uttrykt i kvinner med tegn på hyperandrogenisme og litt modifisert basalnivåer av hormonet viste skjulte former adrenal hyperandrogenisme genese. I 90,5% av pasientene i denne gruppen hadde en regelmessig menstruasjonssyklus er bifasisk, hirsutisme ikke uttrykt (antall girsutnoe 9,4 ± 0,6), d.v.s. De kliniske manifestasjonene av hyperandrogenisme ble dårlig uttrykt. 76,2% av pasientene hadde en historie med vanlig abort, og 23,8% hadde sekundær infertilitet.

Eggstokkhyperandrogenisme genesis - polycystisk ovariesyndrom diagnostisert i bare 12,1% av søkerne til Institutt for spontanabort på grunn av avbrudd av svangerskapet i historien etter vellykket behandling av infertilitet.

På grunn av den kompliserte svangerskap hos disse pasientene, bestemte vi oss for å bo på denne formen for hyperandrogenisme, selv om det er et karakteristisk trekk - ufruktbarhet, uregelmessig menstruasjon før amenoré, hirsutisme. Hovedkilden til hyperproduksjon av androgener i denne gruppen av pasienter er eggstokkene. Dysregulering cytokrom P450c17-androgen-dannende enzym i eggstokkene og binyrene, tilsynelatende, er den sentrale patogen mekanisme for utvikling av polycystisk ovariesyndrom.

Årsakene til dannelsen av det polycystiske ovariesyndromet er fortsatt uklare. Det antas at denne sykdommen begynner med adrenarche. I løpet av stimuleringen skjer adrenarche zona reticularis i binyrebarken (sammenlignbare med hva som skjer under stress), noe som fører til økt sekresjon av adrenal androgener og følgelig økt dannelse av østrogener ved periferien (fettvev, hud). Økte østrogennivåer bryter forholdet LH / FSH, som stimulerer eggstokkene til androgen produksjon. Den androgene grunnlaget for dette syndromet forskyves fra binyrene til eggstokkene. Brudd på androgen sekresjon av adrenal cortex ble observert i 50% av pasientene med polycystisk ovariesyndrom, og denne blandet form av hyperandrogenisme oftest forekommer i klinikken under behandlingen av kvinner med abort og hyperandrogenisme.

Det er data om arv av det polycystiske ovariesyndromet, som patologi knyttet til X-kromosomet.

Dette syndromet er ikke forbundet med sykdommer i hypothalamus-hypofysen-ovariesystemet. Som et resultat av aromatisering i det perifere vev av overdreven produksjon av androgener, økes nivået av østrogener, hovedsakelig østron, EVE-forholdet forstyrres. Ved tilbakemelding mekanismen, er nivået av FSH hemmet, og følgelig øker nivået av LH, noe som fører til ytterligere stimulering av androgener. I nærvær av et høyt nivå av androgener begynner veldig tidlig atresi av folliklene. Atresia av folliklene fører til en reduksjon i FSH og en økning i LH. I dette tilfellet er det en økning i impulssekresjon av GnRH forårsaket av en reduksjon av progesteronproduksjon og dissosiasjon av opioid-dopaminerge hemmende virkninger. Det forhøyede nivået av østrogen, som ikke gjennomgår sykliske endringer, forårsaker en selvbærende tilstand av kronisk anovulasjon.

Omtrent halvparten av pasienter med hyperandrogeni av ovariegenese har fedme. Disse pasientene har ofte hyperinsulinemi og insulinresistens, men dette er mer sannsynlig på grunn av fedme, heller enn hyperandrogenisme. Insulin endrer steroidogenese uansett sekresjon av gonadotropiner i syndromet av polycystiske eggstokkene. Insulin og insulinlignende vekstfaktor I er til stede i eggstokkene stromale celler, og spesifikk defekt (redusert autofosforilyatsii) observert i 50% av pasientene med polycystisk ovariesyndrom i binding av insulinreseptorer. I dette henseende utvikler pasienter med polycystisk ovariesyndrom ofte diabetes, og under graviditet er glukosetoleransekontroll nødvendig. Normalisering av karbohydratmetabolismen kan være med en reduksjon av kroppsvekt, mens androgeninnivået reduseres.

Diagnose av det polycystiske ovariesyndromet er basert på publisert klinisk, hormonell undersøkelse og ultralyddata. Ifølge forskningen er manifestasjonene av androgenisering mer uttalt hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom: Hirsute-tallet er 15,2 ± 0,6; økt kroppsmasseindeks (26,3 ± 0,8). Alle pasienter hadde oligomenoré, anovulasjon, signifikant reduksjon i generativ funksjon (i primær infertilitetshistorie og etter avbrutt graviditet i 64,7% - sekundær infertilitet).

Hormonal undersøkelse viste hos alle pasienter en høy konsentrasjon av LH, T, en økning i nivået av FSH. Når ultralyd ble observert i 78,6% økning i eggstokk karakteristisk bilde - å øke mengden av ovarie-, stromal hyperplasi, over 10 atretichnyh follikler størrelse fra 5 til 10 mm, er anordnet langs omkretsen etter fortykket kapsel.

Blandet form for hyperandrogenisme - denne gruppen av pasienter er mest heterogen når det gjelder hormoner (samt kliniske parametere). Blant kontingenten av kvinner med hyperandrogenisme var denne gruppen den mest tallrike og utgjorde 57,9%. Karakteristisk for denne gruppen er en signifikant økning i nivået av DEA (p <0,001) og mild hyperprolactinemi (p <0,001). Sammenlignet med hormonelle parametere hos kvinner med adrenal hyperandrogenisme hos pasienter med blandet i fravær av en betydelig økning i 17-OD og 17ks utskillelse ble hevet på bare 51,3% av kvinnene. Et karakteristisk trekk ved innhold av hormoner fra pasienter med eggstokkhyperandrogenisme var en moderat økning i LH i normale FSH-verdier, 1/3 pasienter FSH ble redusert.

Det kliniske bildet hos pasienter med blandet form av hyperandrogeni inkluderte symptomer som var karakteristiske for pasienter med adrenal og ovarie hyperandrogeni. I 49,9% av kvinnene ble menstruasjonssyklusen brutt (oligomenorrhea, amenoré), anovulasjon og infertilitet registrert. Ifølge ultralyd hadde 46,1% av pasientene i denne gruppen eggstokkene og 69,2% hadde små-cystiske endringer som var karakteristiske for det polycystiske ovariesyndromet.

Fosternummeret (18,3 ± 1,0) og BMI (26,5 ± 0,7) hos pasienter med forhøyet 17C-nivå var signifikant høyere enn hos kvinner i denne gruppen med et normalt 17C-nivå. De fleste pasientene (96%) hadde EEG-endringer, 60,6% hadde endringer i kraniogrammer. I hver andre pasient er stressfulle situasjoner, skader og en høy smittsom indeks notert i livet.

Bruk av en prøve med dexamvtazon og choriongonadotropinviste en blandet kilde for overskudd av androgen: tendens til å øke nivået av 17ks, en betydelig økning i testosteron og 17-oksiprogesteronaposle hCG stimulering hos pasienter som får deksametason.

Disse medisinske genetiske studier utført hos kvinner med hyperandrogenisme, viste at 14,3% av kvinnene med adrenal og blandede former av forøket androgenproduksjon ble identifisert familiære former av reproduktive forstyrrelser og hirsutisme. Slektninger av pasienter med disse formene for hyperandrogenism sammenlignet med befolkningsdata viste økt hyppighet av ufruktbarhet 4 ganger, spontanabort - 10 ganger, menstruasjonsforstyrrelser - i 11 ganger, og hirsutisme - 14 ganger. Hos pasienter med ovarieform av hyperandrogenisme var den genetiske karakteren av sykdommen mindre uttalt. Men 50% av pasientene stamtavle er belastet hirsutisme, menstruasjonsforstyrrelser, abort, og fødselsdefekter.

Komplekset av klinisk-hormonelle studier i pasienter med forskjellige former for hyperandrogenisme lidelse abort, viste at disse former, Po-i hovedsak en manifestasjon av kliniske polymorfi enkelt patologier som er avhengig av lengden og dybden av den patologiske prosess, og som ved sin kjerne et enkelt underliggende årsak - Brudd hypotalamus-hypofyse-adrenal-ovarie-relasjoner i ulike stadier av utvikling av den kvinnelige kroppen. En betydelig rolle i dannelsen av disse sykdommer hører til miljømessige faktorer (forskjellig sykdom, infeksjon, trauma, psyko-emosjonelt stress, etc.) som er til å utløse gjennomføring av en patologisk prosess hos pasienter med en historie av genetisk bakgrunn. Ifølge dataene som er oppnådd, kan pasienter med adrenal hyperandrogenisme bli referert til den første fasen av sykdommen. Dette er dokumentert av trekk ved klinisk og hormonell status med betydelig symptomatisk androgenization, høy frekvens rehabilitert pasienter. Med fordype av brudd i systemet av hypothalamus-hypofyse-binyre-akse i den patologiske prosess er involvert eggstokkene med økningen i deres strukturelle og funksjonelle lidelser, som fører til dannelsen av tyngre blandede former for patologi, som representerer betydelige vanskeligheter i diagnose og behandling, og meget store vanskeligheter med styring av graviditet i dette kontingentet av pasienter.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]