Hyperandrogenisme som årsak til svangerskapssvikt

Blant de hormonelle forstyrrelsene som fører til spontanabort, inntar hyperandrogenisme – en patologisk tilstand forårsaket av endringer i utskillelsen og metabolismen av androgener – en svært stor plass. Ifølge en rekke studier er 46–77 % av menstruasjonssyklusforstyrrelsene, 60–74 % av endokrin infertilitet og 21–32 % av spontanaborter i noen grad forårsaket av hyperandrogenisme. En av de alvorlige konsekvensene av hyperandrogenisme er endokrin infertilitet. Abort er preget av slettede "ikke-klassiske", "sent debuterende" former for hyperandrogenisme, som er de vanskeligste å identifisere kilden til overskudd av androgener, vurdere patogenese, diagnose og behandlingstaktikker.

Hyperandrogenisme av binyregenese– dens «viskede» former er, ifølge våre data, den ledende faktoren i spontanabort hos 30 % av kvinner med hyperandrogenisme. Binyrebarken består av tre soner: zona glomerulosa, som produserer aldosteron; zona fasciculata, som produserer kortisol; zona reticularis, som produserer androgener i større grad og kortisol i mindre grad. I metabolismeprosessen forårsaker defekten i enzymsystemene en rekke forstyrrelser i hormonbiosyntesen, noe som fører til akkumulering av forløpere over stedet for enzymsystemdefekten. Slike defekter, som overføres ved arv som et autosomalt recessivt trekk, påvirker forskjellige enzymer og forårsaker mangel på dem av varierende alvorlighetsgrad, noe som bestemmer den ulik alvorlighetsgraden av kliniske manifestasjoner.

De viktigste androgenene som produseres av binyrene er DHEA, DHEA-S og androstenedion. De er svake androgener, men i kroppens vev, spesielt i fett, omdannes de til mer aktive androgener - testosteron og dihydrotestosteron, etc.

Hvis ACTHs rolle i syntesen av kortisol og mineralokortikoider er tydelig bevist, er det i tillegg til ACTH nødvendige for syntesen av androgener.

Administrasjon av deksametason, som fullstendig undertrykker kortisolproduksjonen, klarer ikke å redusere androgennivåene til under 20 %, men androgensekresjonen undertrykkes likevel raskere av deksametason enn av kortisol, og gjenopprettes raskere, til tross for at nivået ikke reduseres fullstendig. Det ble funnet at prolaktin er involvert i syntesen av androgener, men ikke kortisol og androstendion.

Insulinlignende vekstfaktor ser ut til å stimulere plasmanivåene deres. Sirkulerende steroidhormoner finnes i plasma bundet til proteiner - kortikosteronbindende globulin (CBG eller transkortin), testosteronbindende globulin (TeBg) og albumin. Frie hormoner er tilstede i små mengder.

Ikke-klassiske, latente former for adrenogenital syndrom begynner å manifestere seg i voksen alder og ligner polycystisk ovariesyndrom, men disse tilstandene må differensieres, siden behandlingstaktikkene er forskjellige.

Androgener skilles ut i urin som metabolitter, som grupperes i 17-ketosteroider. Nivået av disse metabolittene kan brukes til å bedømme nivået av hyperandrogenisme, men ikke kilden deres.

Binyrekilden til androgener indikeres av høye nivåer av 17a-hydroksyprogesteron og dehydroepiandrosteronsulfat i blodet. Ved diagnostisering av denne lidelsen, som forekommer i latent form, er det behov for funksjonstester. Hvis nivået av 17a-hydroksyprogesteron er over 500 ng/dl – og ingen ytterligere testing utføres, er diagnosen klar.

Hvis nivået av 17 ONP er mer enn 200 ng/dl, men mindre enn 500 ng/dl, utføres en ACTH-test (0,25 ml ACTH (Synacthen-depot) intravenøst, etter en time - kontroll). Hvis nivået av 17a-hydroksyprogesteron øker med mer enn 1000 ng/dl, og ifølge noen data med 236–392 %, kan diagnosen ikke-klassisk form for adrenogenital syndrom stilles.

Adrenogenital syndrom er en autosomal recessiv sykdom og arves gjennom 21-hydroksylase-genene som ligger på den korte armen av kromosom 6 i HLA-sonen (major histocompatibility complex). For tiden betegnes 21-hydroksylase-genet med betegnelsen CYP21, og homogenet er pseudogenet CYP21P.

Det nære forholdet mellom 21-hydroksylase-genene og HLA-systemet (B14.B35) lar oss identifisere mulige bærere av aktive gener for denne patologien i risikofamilier.

Det antydes at lokuset til alleliske varianter av 21-hydroksylase-mangel bestemmer forskjellige grader av mangel, noe som fører til fenotypisk forskjellige former (klassisk, latent eller latent) av denne sykdommen.

Når 11 beta-hydroksylase er svekket, et enzym som er ansvarlig for å omdanne 11-deoksykortisol til kortisol og deoksykortikosteron til kortikosteron, reduseres produksjonen av kortisol og nivået av ACTH øker som kompensasjon, og produksjonen av deoksykortisol og deoksykortikosteron, DHEA og androstendion øker.

Sykdommen kan manifestere seg i fertil alder med forsvunnede manifestasjoner og er karakterisert ved hirsutisme og menstruasjonsforstyrrelser. I den klassiske formen er sykdommen karakterisert av en veldig tidlig debut, noen ganger fra fødselen (saltsvinnende form for adrenogenitalt syndrom), uttalt virilisering, hypertensjon og er ofte ledsaget av myopati og retinopati. 11-hydroksylase-genet er lokalisert på den lange armen av kromosom 8, og ingen forbindelse med HLA-systemet er identifisert.

Alle pasientene hadde forhøyede plasmanivåer av androgen og deoksykortisol, spesielt etter stimulering med ACTH.

Mangel på 3-beta-hydroksysteroid dehydrogenase er ganske sjelden, men dette enzymet er involvert i metabolismen av både binyrene og eggstokkene og er ansvarlig for syntesen av progesteron fra pregnenolon. Ved mangel på dette enzymet forstyrres produksjonen av kortisol, og overflødig pregnenolon omdannes til dehydroepiandrosteron.

Med en delvis defekt i dette systemet kan voksne kvinner ha lett hirsutisme (DHEA og DHEA-S er svake androgener), men det finnes menstruasjonssyklusforstyrrelser som minner om de ved polycystisk ovariesyndrom.

Denne formen for adrenogenital syndrom observeres hovedsakelig ved en svulst i binyrene. Oftest påvirker svulsten den ene binyren, slik at produksjonen av kortisol og ACTH opprettholdes i balanse.

Ved utvikling av hyperplasi av binyrebarkens retikulære sone eller dannelse av en svulst i den, noe som fører til atrofi av andre lag i binyrene, kan adrenogenitalt syndrom kombineres med Addisons sykdom - primær insuffisiens av binyrebarken. Ved hyperplasi av retikulære og fascikulære soner utvikles adrenogenitalt syndrom og Cushings syndrom.

Slike alvorlige sykdommer er imidlertid ikke typiske for spontanabort.

Mekanismen for svangerskapsavbrudd ved latente former for adrenogenitalt syndrom skyldes forstyrrelser i hormonmetabolismeprosesser, tilstedeværelse av anovulasjon og en ufullstendig andre fase av menstruasjonssyklusen, som fungerer som en klinisk manifestasjon av den latente formen for adrenogenitalt syndrom. I den klassiske formen av sykdommen observeres amenoré og infertilitet.

Hos pasienter med habituell spontanabort med adrenal hyperandrogenisme ble det observert forhøyede nivåer av 17-OP, 17KS og DHEA, noe som indikerer svekket steroidogenese, tilsvarende sent debuterende adrenogenitalt syndrom med 21-hydroksylase-mangel. Etter deksametasontesten ble det avdekket en signifikant reduksjon (med henholdsvis 80,9 %, 92 %, 75,8 % og 90 %) i nivåene av 17KS, DHEA, 17-OP og kortisol. En utilstrekkelig økning (med 236–392 %) i konsentrasjonen av kortisol, DHEA og 17-OP etter ACTH-testen hos kvinner med milde tegn på hyperandrogenisme og litt endrede basalhormonnivåer avdekket skjulte former for adrenal hyperandrogenisme. 90,5 % av pasientene i denne gruppen hadde en regelmessig tofaset menstruasjonssyklus, mild hirsutisme (hirsutismetall 9,4 ± 0,6), dvs. kliniske manifestasjoner av hyperandrogenisme var svakt uttrykt. 76,2 % av pasientene hadde en historie med habituell spontanabort, og 23,8 % hadde sekundær infertilitet.

Hyperandrogenisme av ovarieopprinnelse - polycystisk ovariesyndrom ble kun påvist hos 12,1 % av de som søkte spontanabortavdelingen på grunn av tidligere svangerskapsavbrudd etter vellykket infertilitetsbehandling.

På grunn av det kompliserte svangerskapsforløpet i denne pasientkategorien, bestemte vi oss for å fokusere på denne formen for hyperandrogenisme, selv om dens karakteristiske trekk er infertilitet, uregelmessig menstruasjon opp til amenoré og hirsutisme. Hovedkilden til androgenhyperproduksjon i denne pasientgruppen er eggstokkene. Dysregulering av cytokrom p450c17, et androgendannende enzym i eggstokkene og binyrene, er tilsynelatende den sentrale patogenetiske mekanismen for utvikling av polycystisk ovariesyndrom.

Årsakene til polycystisk ovariesyndrom er fortsatt uklare. Det antas at denne sykdommen begynner med binyrebark. Under binyrebark stimuleres den retikulære sonen i binyrebarken (sammenlignbar med det som skjer under stress), noe som fører til økt utskillelse av androgener fra binyrene og som en konsekvens økt dannelse av østrogener i periferien (fettvev, hud). Økte østrogennivåer forstyrrer LH/FSH-forholdet, noe som stimulerer eggstokkene til å produsere androgener. Det androgene grunnlaget for dette syndromet flyttes fra binyrene til eggstokkene. Nedsatt androgenutskillelse fra binyrebarken observeres hos 50 % av pasienter med polycystisk ovariesyndrom, og denne kombinerte formen for hyperandrogenisme observeres oftest i vår klinikk når man undersøker kvinner med spontanabort og hyperandrogenisme.

Det finnes bevis for arv av polycystisk ovariesyndrom som en X-bundet patologi.

Dette syndromet er ikke assosiert med forstyrrelser i hypothalamus-hypofyse-ovariesystemet. Som et resultat av aromatisering av overflødig androgenproduksjon i perifert vev øker nivået av østrogen, hovedsakelig østron, og EVE-forholdet forstyrres. I følge tilbakekoblingsmekanismen hemmes nivået av FSH, og følgelig øker nivået av LH, noe som fører til ytterligere stimulering av androgener. Ved høye androgennivåer begynner follikulær atresi veldig tidlig. Follikulær atresi fører til en reduksjon i FSH og en økning i LH. Samtidig er det en økning i pulssekresjonen av GnRH, forårsaket av en reduksjon i progesteronproduksjon og dissosiasjon av opioid-dopaminerge hemmende effekter. Det forhøyede nivået av østrogen, som ikke er utsatt for sykliske endringer, forårsaker en selvopprettholdende tilstand av kronisk anovulasjon.

Omtrent halvparten av pasientene med ovariell hyperandrogenisme er overvektige. Disse pasientene har ofte hyperinsulinemi og insulinresistens, men dette skyldes mer sannsynlig fedme enn hyperandrogenisme. Insulin endrer steroidogenesen uavhengig av gonadotropinsekresjon ved polycystisk ovariesyndrom. Insulin og insulinlignende vekstfaktor I er tilstede i ovarielle stromale celler, og en spesifikk defekt (redusert autofosforylering) i binding til insulinreseptorer observeres hos 50 % av pasientene med polycystisk ovariesyndrom. I denne forbindelse utvikler pasienter med polycystisk ovariesyndrom ofte diabetes, og glukosetoleranse må overvåkes under graviditet. Normalisering av karbohydratmetabolismen kan oppnås ved vekttap, noe som også reduserer androgennivåene.

Diagnosen polycystisk ovariesyndrom er basert på klinisk, hormonell undersøkelse og ultralyddata. I følge forskningsdata har pasienter med polycystisk ovariesyndrom mer uttalte manifestasjoner av androgenisering: hirsutantall 15,2 ± 0,6; økt kroppsmasseindeks (26,3 ± 0,8). Alle pasientene hadde oligomenoré, anovulasjon, en betydelig reduksjon i generativ funksjon (primær infertilitet i historie, og etter et avbrutt svangerskap hos 64,7 % - sekundær infertilitet).

Hormonundersøkelse viste høy konsentrasjon av LH, T, økt FSH-nivå hos alle pasienter. Ultralydundersøkelse viste forstørrede eggstokker hos 78,6 % med et karakteristisk bilde - økt eggstokkvolum, stromal hyperplasi, mer enn 10 atretiske follikler, 5 til 10 mm i størrelse, lokalisert i periferien under en fortykket kapsel.

Blandet hyperandrogenisme - denne pasientgruppen er den mest heterogene når det gjelder hormoninnhold (samt kliniske parametere). Blant kontingenten av kvinner med hyperandrogenisme var denne gruppen den mest tallrike og utgjorde 57,9 %. Karakteristisk for denne gruppen er en pålitelig økning i nivået av DHEA (p < 0,001) og moderat hyperprolaktinemi (p < 0,001). Sammenlignet med hormonparametrene hos kvinner med binyrehyperandrogenisme, hadde pasienter med blandet form ikke en pålitelig økning i 17-OP, og utskillelsesnivået av 17KS var bare økt hos 51,3 % av kvinnene. Et særegent trekk når det gjelder hormoninnhold hos pasienter med ovariell hyperandrogenisme var en moderat økning i LH med normale FSH-verdier; hos 1/3 av pasientene var FSH-innholdet redusert.

Det kliniske bildet hos pasienter med blandet form for hyperandrogenisme inkluderte symptomer som er karakteristiske for pasienter med binyre- og ovariehyperandrogenisme. Hos 49,9 % av kvinnene var menstruasjonssyklusen forstyrret (oligomenoré, amenoré), anovulasjon og infertilitet ble observert. Ifølge ultralyddata hadde 46,1 % av pasientene i denne gruppen forstørrede eggstokker og 69,2 % hadde mikrocystiske forandringer som er karakteristiske for polycystisk ovariesyndrom.

Hirsuttallet (18,3 ± 1,0) og BMI (26,5 ± 0,7) hos pasienter med forhøyede 17KS-nivåer var betydelig høyere enn hos kvinner i denne gruppen med normale 17KS-nivåer. De fleste pasientene (96 %) hadde EEG-forandringer, 60,6 % hadde endringer i kraniogrammer. Annenhver pasient hadde stressende situasjoner, skader og en høy infeksjonsindeks i løpet av livet.

Bruk av deksamvtason- og humant koriongonadotropin-testentillot oss å identifisere en blandet kilde til overskytende androgeninnhold: en tendens til en økning i nivået av 17KS, en pålitelig økning i innholdet av testosteron og 17-hydroksyprogesteron etter stimulering med hCG mens man tok deksametason.

Dataene fra den medisinsk-genetiske studien utført på kvinner med hyperandrogenisme viste at 14,3 % av kvinner med binyrebarksykdom og blandede former for hyperandrogenisme hadde familiære former for reproduktiv dysfunksjon og hirsutisme. Hos slektninger til pasienter med disse formene for hyperandrogenisme var forekomsten av infertilitet 4 ganger høyere, spontanaborter 10 ganger høyere, menstruasjonsforstyrrelser 11 ganger høyere og hirsutisme 14 ganger høyere sammenlignet med populasjonsdataene. Hos pasienter med ovarieformen for hyperandrogenisme var sykdommens genetiske natur mindre uttalt. Samtidig hadde 50 % av pasientene en familiehistorie med hirsutisme, menstruasjonsforstyrrelser, spontanaborter og medfødte misdannelser.

En rekke kliniske og hormonelle studier utført på pasienter med ulike former for hyperandrogenisme som lider av spontanabort, viste at disse formene i hovedsak er en manifestasjon av klinisk polymorfisme av en enkelt patologi, avhengig av varigheten og dybden av den patologiske prosessen, og som har en enkelt underliggende årsak - et brudd på hypothalamus-hypofyse-binyre-eggstokkforholdet på ulike stadier av kvinnekroppens utvikling. En betydelig rolle i opprinnelsen til disse lidelsene tilhører miljøfaktorer (ulike sykdommer, infeksjoner, skader, psyko-emosjonelt stress, etc.), som er en utløsende faktor i implementeringen av den patologiske prosessen hos pasienter med en forverret genetisk bakgrunn. I følge innhentede data kan pasienter med binyrehyperandrogenisme tilskrives den tidlige fasen av sykdommen. Dette fremgår av trekkene ved den kliniske og hormonelle statusen med lett uttrykte symptomer på androgenisering, en høy frekvens av rehabiliterte pasienter. Etter hvert som forstyrrelsene i hypothalamus-hypofyse-binyresystemet forverres, blir eggstokkene involvert i den patologiske prosessen, med fremvekst av strukturelle og funksjonelle forstyrrelser i dem, noe som fører til dannelsen av mer alvorlige blandede former for patologi, som gir betydelige vanskeligheter med diagnose og behandling, og ekstremt store vanskeligheter med å håndtere graviditet hos denne pasientgruppen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]