Behandling av fedme gjennom hemming av NMDA-reseptorer rettet mot GLP-1

I en fersk studie publisert i tidsskriftet Nature utviklet forskere et nytt bimodalt legemiddel, MK-801, som behandler fedme, hyperglykemi og dyslipidemi på musemodeller med metabolsk sykdom ved å kombinere N-metyl-D-aspartat (NMDA)-reseptorantagonisme med glukagonlignende peptid-1 (GLP-1)-reseptorantagonisme.

NMDA-reseptoren er en viktig ionekanal i hjernen som påvirker homeostasen av kroppsvekt. Fedme er assosiert med glutamaterg nevrotransmisjon og synaptisk plastisitet mediert av NMDA-reseptorer.

Hos mus øker hemming av NMDA-reseptorfunksjonen i hjernestammen kortsiktig matinntak, men antagonisme av disse reseptorene i hypothalamus reduserer matinntak og kroppsvekt.

NMDA-reseptorhemmere som MK-801 og memantin forårsaker vekttap hos rotter og redusert inntak av velsmakende mat hos gnagere og primater. Disse antagonistene undertrykker også overspising hos mennesker.

I denne oversikten utviklet forskere en ny forbindelse MK-801, som kombinerer en liten molekylær antagonist med en peptidagonist for behandling av fedme.

MK-801 leverer en ionotrop reseptormodifikator i form av små molekyler som retter seg mot den G-proteinkoblede reseptoren. For å unngå problemer forbundet med uspesifikk blokade av NMDA-reseptorer, skapte teamet en peptidbasert legemiddelkombinasjon som omfatter NMDA-reseptorhemmeren MK-801 og en GLP-1-analog.

De brukte en reduserbar disulfidbinding for å konstruere redoksfølsomme mekanismer for å sikre intracellulær frigjøring av MK-801, noe som muliggjorde summativ cellulær GLP-1-agonist- og NMDA-antagonistaktivitet.

Forskerne utviklet MK-801 ved å spalte og rense peptidene etter å ha produsert disulfidlinkeren, og vurderte forbindelsens evne til å overføre protraksjon. De funksjonaliserte disulfidlinkeren etter reaksjon med et aminholdig legemiddel.

De ble vurdert in vitro ved hjelp av reversfase ultralydsvæskekromatografi (UPLC) og bioluminescensresonansenergioverføring (BRET)-analyser.

Konjugater som inneholder forskjellige peptidanaloger, inkludert peptid YY (PYY), glukose-insulinotropisk peptid (GIP) og en GIP/GLP-1-koagonist, er også blitt laget. Disse konjugatene kan forbedre effektiviteten av vekttap.

Forskerne undersøkte de glukometabolske egenskapene til MK-801 i en db/db diabetisk musemodell og tokjønnede hannrotter av typen Sprague-Dawley (SD). De undersøkte den negative profilen til MK-801-GLP-1, spesielt dens effekter på hypertermi og hyperlokomotion.

De utførte metabolske fenotypings- og indirekte kalorimetristudier med DIO C57BL/6J-mus. Etter dosebestemmelse vurderte de metabolske effekter in vivo ved å sammenligne MK-801-GLP-1 med MK-801-behandling og -vehikler.

Teamet bekreftet effekten av MK-801-GLP-1 i å håndtere energibalansen ved å normalisere kroppsvekt og fettmasse sammenlignet med aldersmatchede kontrollpersoner.

De utførte sammenlignende transkriptomiske studier for å bestemme effekten av konjugatet på hjernestammen og det mesolimbiske belønningssystem. Den signifikante forskjellen i vekttap mellom de to behandlingene kan komplisere tolkningen av endringer i transkripsjonsregulering.

Daglige subkutane injeksjoner av MK-801 resulterte i doseavhengige reduksjoner i matinntak og kroppsvekt. Kronisk behandling, derimot, økte hypertermi og hyperlokomotion, noe som gjorde det uegnet for fedmebehandling.

I ulike gnagermodeller av metabolske sykdommer og fedme korrigerte behandling med MK-801-GLP-1-kombinasjonen fedme, diabetes og dyslipidemi betydelig.

Signifikante forskjeller i de proteomiske og transkriptomiske responsene til hypothalamiske celler assosiert med synaptisk plastisitet og glutamatergisk transmisjon indikerer at konjugatet kan indusere nevrostrukturelle endringer i nevroner som uttrykker glukagonlignende peptid-1.

Fordelene med vekttap ved MK-801 kan skyldes en kombinasjon av effekter på energibalansen og forstyrrelser i spisevaner. Den doble effekten av NMDA-hemming på mat kan redusere vekttapseffekten av systemisk eksponering for NMDA-antagonisme.

Den betydelige vekttapspotensen til MK-801-GLP-1-konjugatet, så vel som de robuste hypothalamiske endringene i NMDA-reseptor-nevroplastisitetsrelaterte proteiner og transkripter, antyder at glukagonlignende peptid-1-medierte målrettingsinduserte endringer i forbindelsens biodistribusjon effektivt kan omgå MK-801-levering til vagale afferenter og målrettede nevronceller i nucleus tractus solitarius (NTS).

MK-801-GLP-1 reduserte kroppsvekten synergistisk hos mus, noe som resulterte i en vektreduksjon på 23 % sammenlignet med vehikkel sammenlignet med doserte monoterapier.

Hos DIO-mus reduserte en enkelt injeksjon av GLP-1 eller MK-801-GLP-1 blodsukkernivået, men ekvimolar MK-801-behandling hadde ingen signifikant effekt på glykemi.

Etter ni dager hadde gruppen som ble behandlet med MK-801-GLP-1-kombinasjonen mistet 15 % av vekten sin, sammenlignet med 3,5 % i den opprinnelige GLP-1-analoggruppen.

Studien viste at en bimodal molekylær strategi som kombinerer NMDA-reseptorantagonisme og glukagonlignende peptid-1-reseptorantagonisme, kunne korrigere fedme, hyperglykemi og dyslipidemi i musemodeller med metabolsk sykdom.

Denne metoden demonstrerer levedyktigheten av å bruke peptidregulert målretting for å skape cellespesifikk modulering av ionotrope reseptorer og det terapeutiske potensialet til unimolekylær kombinert glukagonlignende peptid-1-reseptoragonisme og NMDA-reseptorantagonisme for sikker og effektiv behandling av fedme. Ytterligere studier er nødvendige for å undersøke vekttapeffektene av MK-801 i en klinisk setting.