Studie avslører sammenkoblede biologiske veier som forårsaker hudbetennelse ved psoriasis

En ny studie har identifisert en biologisk pathway – et sett med sammenkoblede reaksjoner i kroppen – som fører til betennelsen man ser ved hudtilstanden psoriasis. Studiens forfattere sier at funnene kan føre til bedre behandlinger for alle inflammatoriske hudtilstander, inkludert atopisk og allergisk dermatitt, samt en type byll kalt hidradenitis suppurativa.

Betennelse er kroppens naturlige reaksjon på irritasjon og infeksjon, men hvis den ikke kontrolleres, kan den føre til de rødlige, skjellende og kløende lesjonene som er karakteristiske for disse hudtilstandene.

Ledende forskere ved NYU Langone Health har oppdaget at interleukin-17 (IL-17)-signalveien, hvis aktivitet blokkeres av eksisterende antiinflammatoriske legemidler, aktiverer et protein kalt hypoksi-induserbar faktor 1-alfa (HIF-1-alfa) ved psoriasis. Forskerne sier at IL-17 lenge har vært kjent for å være aktiv i betennelse, men rollen til HIF-1-alfa har vært uklar frem til nå.

Teamet fant også ut at HIF-1alpha gjør at inflammatoriske hudceller mer aktivt kan bryte ned sukker for energi, slik at de holdes metaboliserte og produserer et biprodukt kalt laktat. Når inflammatoriske T-celler forbruker laktat, utløser det produksjonen av IL-17, noe som øker betennelsen.

Resultatene viste at i hudprøver fra personer med psoriasis var målinger av genaktivitet rundt IL-17 og HIF-1alpha like, noe som tyder på at de to faktorene var knyttet sammen. Eksperimenter på mus som hadde blitt indusert til å utvikle psoriasis viste at påfølgende behandling med et eksperimentelt legemiddel som blokkerer virkningen av HIF-1alpha, kalt BAY-87-2243, løste de inflammatoriske hudlesjonene.

I tillegg viste hudprøver fra 10 pasienter som ble behandlet med det antiinflammatoriske legemidlet etanercept redusert aktivitet av både IL-17 og HIF-1alpha, noe som indikerer at blokkering av IL-17 også blokkerer HIF-1alpha.

«Våre funn indikerer at HIF-1alpha-aktivering er en viktig driver for den metabolske dysfunksjonen som sees ved psoriasis, og at virkningen utløses av IL-17, et annet viktig inflammatorisk signalmolekyl», sa hovedforfatter av studien Shruti Naik, PhD, førsteamanuensis ved NYU Grossman School of Medicine, Department of Pathology and Medicine, og Ronald O. Perelman Department of Dermatology.

Ytterligere eksperimenter ble utført på hudprøver fra fem psoriasispasienter hvis friske og betente hud ble behandlet separat med enten BAY-87-2243 eller en eksisterende topisk legemiddelkombinasjon (kalsipotrien og betametasondipropionat).

Forskerne sammenlignet deretter forskjeller i inflammatorisk genaktivitet som et mål på effekt og fant at HIF-1alfa-hemmeren hadde større effekt enn eksisterende topiske behandlinger. Spesifikt hadde hudprøver som responderte på HIF-1alfa-behandling 2698 gener som ble differensielt uttrykt, mens prøver behandlet med standardbehandling hadde 147 gener som ble differensielt uttrykt.

Genetisk analyse av hudprøver fra ytterligere 24 psoriasispasienter behandlet med det IL-17A-blokkerende legemidlet secukinumab viste kun en reduksjon, ikke en økning, i aktiviteten til HIF-1alfa-relaterte gener, sammenlignet med aktiviteten til HIF-1alfa-gener hos ni friske pasienter uten psoriasis. Forskerne mener dette indikerer at blokkering av HIF-1alfa-virkning avhenger av blokkering av IL-17.

Ytterligere eksperimenter på mus viste at blokkering av sukkeropptak (glukose) i huden bremset veksten av psoriasissykdom ved å begrense glukosemetabolismen, eller glykolyse. Antallet inflammatoriske T-celler og IL-17-nivåer ble redusert. Nivåene av laktat, et viktig biprodukt av glykolyse, ble også funnet å være redusert i psoriasishudcellekulturer etter eksponering for det glykolysehemmende legemidlet 2-DG.

Direkte målretting av laktatproduksjon hos psoriasismus med en hudkrem som inneholder laktatdehydrogenase, som bryter ned laktat, bremset også sykdomsprogresjonen i huden, med en reduksjon i inflammatoriske gamma delta T-celler og redusert IL-17-aktivitet. Gamma delta T-celler har vist seg å ta opp laktat og bruke det til å produsere IL-17.

«Våre funn tyder på at det å blokkere virkningen av HIF-1alpha eller dens glykolytiske metabolske støtte kan være en effektiv terapi for å dempe betennelse», la Naik til, som også er assisterende direktør for Judith og Stuart Colton Center for Autoimmunity ved NYU Langone.

«Bevis på redusert HIF-1alpha-virkning, eller undertrykkelse, kan også tjene som en biomarkør, eller molekylær signatur, på at andre antiinflammatoriske terapier virker», sa Dr. Jose W. Sher, medforfatter av studien og assisterende professor i medisin ved NYU Grossman School of Medicine.

Sher, som også er direktør for Psoriatic Arthritis Center og Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity ved NYU Langone, sier at teamet planlegger å utvikle eksperimentelle legemidler som kan blokkere virkningen av HIF-1alpha og laktat i huden «for å avslutte den onde sirkelen av IL-17-drevet betennelse i hudsykdommer. Studien vår utvider mulighetene for terapeutiske alternativer betydelig.»

Naik understreker at selv om mange tilgjengelige psoriasisbehandlinger, inkludert steroider og immunsuppressive legemidler, reduserer betennelse og symptomer, kurerer de ikke sykdommen. Hun sa at det er behov for flere eksperimenter for å avklare hvilket eksperimentelt legemiddel som fungerer best for å hemme HIF-1alpha før kliniske studier kan starte. Naik og medforfatterne av studien, Ipsita Subudhi og Piotr Konieczny, har sendt inn en patentsøknad (US-søknadsnummer 63/540 794) for en behandling for inflammatoriske hudsykdommer basert på deres arbeid med å hemme HIF-1alpha.

Det er anslått at mer enn 8 millioner amerikanere og 125 millioner mennesker over hele verden lider av psoriasis. Tilstanden rammer både menn og kvinner likt.

Resultatene er publisert i tidsskriftet Immunity.