RSPO2: En ny «motor» for metastatisk prostatakreft

En ny studie har vist at endringer i RSPO2-genet forekommer hos en betydelig andel av pasienter med metastatisk prostatakreft og er assosiert med et mer aggressivt sykdomsforløp. RSPO2 forsterker epitelial-mesenkymal overgang (EMT)-programmer, er assosiert med «androgenuavhengige» subtyper og kan presse svulsten til å motstå hormonbehandling. Studien ble publisert i tidsskriftet Oncotarget.

Bakgrunn

• Hvorfor Wnt-signalering igjen? Wnt/β-catenin-signalveien er en av hoveddriverne for tumorplastisitet, migrasjon og medikamentresistens. R-spondin-familieproteiner (RSPO1–4) forsterker Wnt-signalet via LGR4/5/6-reseptorer ved å undertrykke E3-ligasene RNF43/ZNRF3 og dermed «bevare» Wnt-reseptorer på membranen. RSPO har blitt beskrevet å ha både LGR-avhengige og alternative signalforsterkningsmekanismer. Dette gjør RSPO til lovende onkogene modulatorer.
• I prostata er «kjerne-Wnt»-mutasjoner sjeldne, noe som tyder på at bypass-veier er i spill. Direkte CTNNB1 (β-catenin)-mutasjoner i prostatakreft har historisk sett bare blitt funnet i ~5 % av svulster; APC-endringer er heller ikke dominante. Derav interessen for Wnt-«tillegg» – som RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 – som kan aktivere signalveien uten klassiske mutasjoner.
• Klinisk kontekst: unngå androgenavhengighet. Nåværende behandling er basert på androgenreseptor (AR)-blokade, men noen svulster under behandlingspress skifter til AR-uavhengige fenotyper (inkludert dobbeltnegativ prostatakreft, DNPC). DNPC er karakterisert ved endringer mot Wnt/β-katenin, HGF/MET og FGF/MAPK – dette er assosiert med metastase og resistens.
• Hvorfor RSPO2 er i søkelyset: Nye analyser av store kohorter av metastatisk prostatakreft har sammenlignet RSPO-familien direkte. Det viser seg at RSPO2-endringer er vanligere enn andre RSPO-er og noen Wnt-noder, og er assosiert med et mer aggressivt forløp – noe som gjør RSPO2 til en kandidat for å fremme progresjon. Disse funnene er skissert i den originale Oncotarget- artikkelen og gjengitt i News-Medical.
• Terapeutiske implikasjoner og begrensninger i feltet. Ideen om å målrette Wnt/RSPO virker attraktiv (f.eks. PORCN-hemmere som WNT974/LGK974 eller antistoffer mot Frizzled), men kliniske studier har ofte vært begrenset av toksisitet (inkludert beinhendelser) og smale terapeutiske vinduer – dette presser oss til å søke etter flere «spot»-noder, som RSPO2.
• Fundamentalt grunnlag for legemiddeldesign. Nyere strukturelt arbeid på LGR4–RSPO2–ZNRF3 viser hvordan kompleksene omorganiserer konformasjoner og frigjør Wnt-signalering, noe som gir molekylære ledetråder for design av antistoffer/hemmere mot RSPO-modulen.

Hva gjorde de?

Forskerne analyserte store genomiske kohorter av primær og metastatisk prostatakreft (inkludert SU2C-2019) og sammenlignet fire medlemmer av R-spondin-familien (RSPO1/2/3/4) med nøkkelkomponenter i Wnt/β-catenin-signalveien (APC, CTNNB1). Deretter testet de effekten av RSPO2 i laboratoriemodeller: uttrykk av signalveier, proliferasjon, EMT-markørgener, samt strukturelle forskjeller i RSPO2-proteinet fra andre R-spondiner.

Viktige resultater

• RSPO2 er det hyppigst endrede familiemedlemmet. Ved metastatisk prostatakreft ble RSPO2-amplifisering funnet hos omtrent 22 % av SU2C-pasientene, noe som er høyere enn frekvensen av CTNNB1-endringer og sammenlignbart/høyere enn APC. Totalt sett er RSPO2 det hyppigst endrede familiemedlemmet på tvers av 16 datasett.
• Dårligere overlevelse og «maligne» trekk. Bærere av RSPO2-amplifisering hadde mer ugunstige parametere (sykdoms-/progresjonsfri overlevelse), høyere TMB og aneuploidi; RSPO2-amplifiseringer var vanligere ved metastaser enn ved primære svulster.
• Utløser «migrasjonsmodusen». I cellemodeller forsterket overekspresjon av RSPO2 EMT-signalveien og transkripsjonsfaktorene ZEB1/ZEB2/TWIST1; denne effekten ble ikke observert med overekspresjon av CTNNB1 under de samme forholdene.
• Skifte fra AR-avhengighet. I følge transkriptomiske data var RSPO2 negativt korrelert med androgenreseptor (AR)-aktivitet og markører for AR-subtyper, og omvendt positivt korrelert med signalering og faktorer som er karakteristiske for den "dobbelt negative" subtypen (DNPC), som ikke er avhengig av AR og ofte er assosiert med behandlingsresistens.

Hvorfor er dette viktig?

Behandling av metastatisk prostatakreft har i flere tiår vært bygget rundt androgenreseptorblokade. Men noen svulster utvikler AR-uavhengig atferd (inkludert DNPC), der alternative veier (FGF/MAPK, Wnt, etc.) tar hovedrollen – dette er tilfellene som reagerer dårligere på standard antiandrogener. Det nye arbeidet legger RSPO2 til listen over potensielle drivere for dette skiftet og forklarer hvorfor sykdommen blir mer migrerende og resistent mot behandling hos noen pasienter.

Litt kontekst: hva er RSPO

R-spondinproteiner (RSPO1–4) er utskilte modulatorer av Wnt-signalveien: via LGR4/5/6-reseptorer og ZNRF3/RNF43-ligaser øker de tilgjengeligheten av Wnt-reseptorer på membranen og potenserer dermed β-katenin-signalering. RSPO2/RSPO3 regnes som de mest aktive og kan virke selv utenfor den klassiske LGR-avhengige mekanismen. Innen onkologi er RSPO-omorganiseringer og overekspresjon beskrevet i flere tumortyper.

Hva kan dette gi pasientene?

• Nytt mål. RSPO2 er et utskilt protein; forfatterne sier eksplisitt at blokkerende antistoffer eller lignende legemidler potensielt er nyttige for å undertrykke RSPO2-avhengige svulster og kan utfylle/erstatte Wnt-målrettingsmetoder, som fortsatt er begrensede.
• Stratifiseringsbiomarkør. RSPO2-amplifisering/overbelastning kan bidra til å identifisere pasienter med risiko for AR-uavhengig forløp, der alternative kombinasjoner og tettere overvåking bør vurderes tidligere. Dette krever klinisk validering.

Restriksjoner

Dette er hovedsakelig assosiasjonsanalyse i store kohorter pluss in vitro-eksperimenter. Arbeidet må fortsatt testes klinisk: i hvilken grad RSPO2-undertrykkelse faktisk forbedrer overlevelse og hvordan man trygt kan målrette denne noden hos mennesker.

Kilder: Oncotargets hovedartikkel (publisert 25. juli 2025) og nyhetsartikkel (11. august 2025); gjennomgang av RSPOs rolle i onkologi; materiale om subtypen av AR-uavhengig/DNPC-prostatakreft. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758