'Risiko før unnfangelse': Mors fedme utløser autisme før graviditet

Forskere har vist hos mus at fedme hos mor FØR unnfangelse i seg selv kan «omprogrammere» hjernen til avkommet under utvikling og forårsake autismelignende atferdstrekk hos hanner. Nøkkelen viste seg å være nevroepigenetikk: transkripsjonsnettverk og DNA-metylering i Homer1-genet, som kontrollerer synaptisk plastisitet, endret på nivået av cortex og hippocampus. Arbeidet ble publisert i Cells (MDPI).

Bakgrunn

• DOHaD-kontekst: Ideen om «sykdommens utviklingsmessige opprinnelse» sier at foreldrenes tilstand før og under graviditet programmerer barnets helse gjennom metabolske og epigenetiske mekanismer. Endringer i DNA-metylering, histonmodifikasjoner og mikroRNA i morkaken og fostervevet har vist seg å være årsaken til fedme.
• Epidemiologi: Hos mennesker er mors BMI ≥ 30 før graviditet assosiert med økt odds for NPC/AD hos barn. Metaanalyser og store oversiktsstudier gir bevis for sammenheng, men fremhever rollen til forvirrende faktorer (genetikk, sosiale faktorer) og behovet for strengere design.
• Hvorfor er perioden «før unnfangelse» viktig: Mors fedme påvirker eggcellen selv før befruktning – defekter i meiose, mitokondrier og DNA-metyleringsavvik er beskrevet; noen endringer reverseres ikke selv etter at man går tilbake til et normalt kosthold. Dette skaper et sårbarhetsvindu nettopp før graviditet.
• Hvordan skille prekonsepsjonseffekter fra svangerskapseffekter: for en «ren» test brukes IVF + embryooverføring/kryssfosterom i dyremodeller – dette er hva som gjøres i den nåværende Cells- studien, som viser at HFD-eksponering kun før unnfangelse hos en oocyttdonor allerede er tilstrekkelig for fenotypen hos avkommet.
• Den nevroepigenetiske aksen til HOMER1: HOMER1/Homer1a er aktivitetsavhengige regulatorer av synaptisk plastisitet; Homer1a er involvert i styringen av eksitatoriske synapser, med implikasjoner for læring/hukommelse og nettverksfølsomhet. Derfor virker isoform/metyleringsskiftene i Homer1 som er funnet i dette arbeidet biologisk plausible.
• Kjønnsforskjeller: Hos mennesker og dyr uttrykkes autismerelaterte fenotyper oftere hos menn; nyere CDC-data bekrefter en høyere forekomst av ASD hos gutter (forholdet menn/kvinner ≈3,4:1 i 2022), noe som stemmer overens med menns sårbarhet i modellene.
• Den praktiske folkehelseimplikasjonen er at fokuset på helse før unnfangelse (vekt, insulinresistens, ernæring, betennelse) ikke bare er begrunnet med obstetriske, men også nevroutviklingsmessige risikoer. Eksperter anbefaler imidlertid å vurdere kostholds-/livsstilsendringer tidlig og unngå ekstreme inngrep nær unnfangelsen.
• Begrensninger i datasettet: Kausalitet er ikke bevist hos mennesker; forvirrende effekter er store. Dyremodeller gir mekanistiske ledetråder (oocytt-epigenetikk → hjerne → atferd), men krever nøye oversettelse til klinikken. Den nåværende Cells- artikkelen legger til en brikke i puslespillet: eksponering hos mor før unnfangelse kan gi et langvarig nevroepigenetisk avtrykk på avkommet.

Hva gjorde de?

For å skille effektene før unnfangelse og under graviditet, brukte teamet IVF + embryooverføring og kryssfosterom. Donor- og/eller surrogatmødre fikk et fettrikt kosthold (HFD, 45 % kcal fett) i 8–10 uker, noe som skapte tre grupper:

1. KONTROLL — donorer og surrogater på et normalt kosthold;
2. GAM-HFD - fedme kun hos eggdonorer (før unnfangelse), surrogater er normale;
3. SUR-HFD - normale donorer, fedme hos surrogatmødre (kun under svangerskapet).

Avkommet ble utsatt for en rekke tester: ultralydvokaliseringer (PND 8/10/12), trekammertest for sosial preferanse (PND 25), selvpleie (PND 30) og plusslabyrint (PND 40). Cortex (RNA-sekvensering) og hippocampus (WGBS - helgenombisulfittsekvensering) ble tatt for molekylær analyse.

Hovedresultater

• Atferd: Autismelignende trekk (tilknytning/kommunikasjon, sosialitet, stereotypi) ble observert hos menn fra GAM-HFD-gruppen – det vil si når fedme kun var tilstede før unnfangelse (hos eggdonorer). Det var ingen signifikante endringer i fedme kun under graviditet (SUR-HFD). Angst endret seg ikke. Størrelse på atferdsgruppene: n=7.
• Transkriptom: i cortex konvergerte "autismeklynger" av gener mot Homer1; hos "upåvirkede" søsken fra samme GAM-HFD-linje ble andre, sannsynligvis kompenserende moduler (stress/apoptose/metabolisme), aktivert.
• Epigenetikk: Det var ingen globale metyleringsskift i hippocampus, men et slående bilde ble avslørt på den alternative Homer1-promotoren: i «ASD-klassifiserte» mus var den demetylert, i kontrollen var den hypermetylert, og i «resistente» NESTED var den intermediær. Dette er assosiert med økt uttrykk av den korte, aktivitetsinduserte isoformen av Homer1a, som endrer den postsynaptiske arkitekturen.

Hvorfor er dette viktig?

• Arbeidet peker på et kritisk vindu før graviditet der mors metabolske tilstand kan sette langsiktige nevroutviklingsbaner hos avkommet gjennom epigenetisk omprogrammering av nevrale gener. Dette bidrar til epidemiologiske signaler som knytter mors fedme og risiko for autismespektrumforstyrrelser.
• Identifisering av en spesifikk Homer1/Homer1a-akse gir en referanse for biomarkører og fremtidige intervensjoner rettet mot isoformspesifikk regulering og synaptisk plastisitet.

Hva dette ikke beviser (viktige forbehold)

• Dette er en musemodell med begrenset antall; molekylære analyser ble utført på et lite delsett (n=3 per sekvenseringsgruppe), uten celletypeseparasjon. Validering i andre stammer/aldre og longitudinelle serier er nødvendig.
• IVF/superovulasjon kan i seg selv påvirke epigenetikk, selv om alle gruppene her gjennomgikk de samme prosedyrene. Kausalitet på metylerings-→-atferdsnivå krever funksjonell validering (promotor-/isoformmanipulasjon).
• Funnene kan ikke overføres direkte til mennesker: epigenetisk topologi og sårbarhetsterskler varierer mellom arter.

Praktiske notater og hva som skjer videre

• Den medisinske forstanden ligger i forebygging før unnfangelse: kontroll av vekt, insulinresistens, ernæring og betennelse før graviditetsplanlegging kan være like viktig som omsorg under svangerskapet. (Dette er en konklusjon basert på logikken bak resultatene; dette arbeidet setter ennå ikke kliniske anbefalinger for mennesker.)
• Vitenskapelige trinn: (1) validering av Homer1a-signaturer i uavhengige modeller/vev og på nivået av individuelle celletyper; (2) årsakssammenhengstester (alternativ promotormetyleringsredigering, optogenetikk/kjemogenetikk av isoformer); (3) søk etter epigenetiske proxyer i blodet for tidlig screening.

Kilde: Allan NP et al. Pre-conception maternell fedme gir autismespekterforstyrrelseslignende atferd hos museavkom gjennom nevroepigenetisk dysregulering. Cells 14(15):1201, 2025. Åpen tilgang. https://doi.org/10.3390/cells14151201