Interferens-RNA senker kolesterol- og triglyseridnivået i blodet på en trygg og effektiv måte

Liten interfererende RNA (siRNA), en eksperimentell terapi som hemmer et gen involvert i lipoproteinmetabolisme, har vist seg i en klinisk studie ledet av forskere ved Mount Sinai å redusere nivåene av ulike typer kolesterol og triglyserider betydelig hos personer med blandet hyperlipidemi, en tilstand der fett bygger seg opp i blodet.

I tillegg til å oppmuntre til foreløpige sikkerhets- og effektresultater i kliniske studier, har forskere ved Mount Sinai funnet ut at en RNA-interferensbehandling (RNAi) kalt zodasiran kan være et lovende alternativ for å senke nivåene av en rekke aterogene lipoproteiner betydelig, samtidig som det krever mindre hyppig dosering enn tradisjonelle behandlinger. Resultatene ble presentert som en klinisk studie i sent stadium på den europeiske kongressen om aterosklerose i Lyon, Frankrike, og samtidig publisert i The New England Journal of Medicine.

Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) retter seg mot et spesifikt gen uttrykt i hepatocytter kjent som angiopoietin-lignende protein 3 (ANGPTL3), som spiller en rolle i å regulere nivåene av lavdensitetslipoprotein (LDL), ikke-HDL-kolesterol (et mål på alt det "dårlige" kolesterolet i blodet, inkludert LDL) og triglyserider. Ulike studier har identifisert disse forbindelsene som økende risiko for aterosklerotisk hjerte- og karsykdommer.

«Studien vår representerer en av de første studiene av en ANGPTL3 RNA-hemmer med fordelene med langvarig genslettelse og sjelden dosering», sa hovedforfatter av studien, Robert Rosenson, MD, professor i medisin (kardiologi) ved Icahn School of Medicine ved Mount Sinai og direktør for lipider og metabolisme ved Mount Sinai Health System.

«For pasienter med blandet hyperlipidemi og vedvarende forhøyet LDL- og ikke-HDL-kolesterol, kan zodasiran utvide mulighetene for å senke «dårlig» kolesterol utover tradisjonelle behandlinger som statiner, noe som potensielt kan føre til gunstigere resultater for pasientene.»

Blandet hyperlipidemi er preget av en opphopning av fett i blodet og er ofte arvelig. Personer med denne tilstanden kan være overvektige og mer sannsynlig å ha prediabetes eller diabetes.

I en global fase 2b-studie (kjent som ARCHES-2) med 204 pasienter med blandet hyperlipidemi som fikk zodasiran (50, 100 og 200 mg) og standardbehandling inkludert statiner, observerte forskerne signifikante reduksjoner i alle lipidparametere.

Dette inkluderte en reduksjon i triglyserider på 54–74 % sammenlignet med placebo, LDL-kolesterol med 20 %, ikke-HDL-kolesterol med 36 % og restkolesterol med 73–82 %. Restkolesterol måler mengden av «rester» eller gjenværende VLDL-partikler. Det måles ved å legge til HDL og LDL og trekke fra denne summen fra en persons totale kolesterol.

Det er spesielt viktig å redusere restkolesterol fordi disse restene kan inneholde opptil fire ganger mer kolesterol per partikkel enn LDL. I tillegg har tidligere studier vist en sammenheng mellom forhøyede restkolesterolnivåer og økt risiko for hjerte- og karsykdommer.

Forskerne ved Mount Sinai antok at, basert på tidligere genetiske studier, kunne størrelsen på reduksjonen i restkolesterol sett med zodasiran i studien deres føre til en 20 % reduksjon i tilbakevendende større hjertehendelser.

ARCHES-2-studien fant også at zodasiran var effektivt i å redusere apolipoprotein B, et lipidtransportprotein i kroppen som ved høye nivåer er assosiert med økt risiko for hjerte- og karsykdommer.

«I motsetning til fibrater og fiskeolje senker zodasiran apolipoprotein B og kan dermed være en mer lovende potensiell behandling for å redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser», bemerker Dr. Rosenson.

Resultatene av denne studien hos pasienter med blandet hyperlipidemi bygger på tidligere forsøk på å modulere ANGPTL3 ved bruk av evinacumab, et fullstendig humant monoklonalt antistoff mot ANGPTL3-proteinet godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) for behandling av pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi (HoFH).

«Vi tror», understreker dr. Rosenson, «at basert på disse lovende resultatene er det behov for ytterligere studier for å bestemme potensialet til zodasiran, et legemiddel under utprøving, for å redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser hos et bredt spekter av pasienter gjennom en enkelt behandling som retter seg mot alle lipoproteinfraksjoner.»