Hjernen eldes i lag: «inngangs»-laget i den sensoriske cortex tykner, mens de dypere lagene blir tynnere

En artikkel publisert i Nature Neuroscience viser hvordan aldring påvirker lagene i den sensoriske cortex forskjellig hos mennesker og mus. Hos eldre voksne virker «inngangs»-laget IV tykkere og mer myelinisert, mens de dype lagene (V–VI) blir tynnere, til tross for en generell økning i myelin. I vevs- og kalsiumforsøk på mus økte sensorisk nevronaktivitet med alderen, og tettheten av PV-internevroner, en sannsynlig «kompensator» for å opprettholde eksitasjons-/inhibisjonsbalanse, økte. Med andre ord eldes ikke cortex jevnt, men i lag.

Bakgrunn

• Det man vanligvis tenker om hjernealdring. Man sier ofte at «barken tynnes ut med alderen» – og dette forklarer alt. Men dette er et gjennomsnittsbilde for hele tykkelsen på barken, uten å ta hensyn til at barken er en «lagdelt kake» med forskjellige oppgaver for hvert lag.
• Det som forble uklart var om cortex eldes jevnt, eller om hvert lag har sin egen bane. Spesielt i den sensoriske cortex, hvor det fjerde laget (lag IV) mottar input fra thalamus («inputporten») og dypere lag sender kommandoer nedstrøms. Tidlig arbeid antydet lag-for-lag-skift, men direkte, høyoppløselige menneskelige data var knappe.
• Hvorfor det er enklere å studere dette nå. 7-T MR-metoder med lag-for-lag-analyse av struktur og funksjon, samt kvantitative myelinkart (qT1, QSM) har dukket opp. De kan sammenlignes med eksperimenter på mus – fra to-foton "kalsium"-avbildning av nevronaktivitet til histologi. Denne "menneske ↔ mus"-designen lar oss sjekke om aldring virkelig skjer i lag, og ikke bare "gjennomsnittes" over hele cortex.
• Ledetråder fra modeller. Hos dyr øker sensoriske responser ofte med alderen, og hemmende internevroner med proteinet parvalbumin (PV) blir ofte koblet om – dette er «bremsecellene» som hindrer nettverket i å «overeksitere». Hvis tettheten eller funksjonen deres endres, kan nettverket kompensere for aldersrelaterte endringer i inngangssignaler.

Hva gjorde de?

Et team fra DZNE (Tyskland), universitetene i Magdeburg og Tübingen og partnere sammenlignet unge og gamle grupper av mennesker ved hjelp av ultrahøyfelts 7-T MR: de målte lagtykkelse, myelinproxy (qT1) og magnetisk susceptibilitet (QSM), samt funksjonelle responser på taktil stimulering av fingrene. Parallelt ble det utført to-foton kalsiumavbildning i tønnebarken hos mus, og myelinanalyser etter døden ble utført. Denne «tospråklige» designen (menneske ↔ mus) tillot oss å sammenligne aldringsmønstre på lagnivå.

De viktigste funnene – enkelt sagt

• Lag IV (inngangskanalen) er større og mer myelinisert hos eldre voksne, med utvidede sensoriske inngangssignaler. De dypere lagene er tynnere, selv om de også viser tegn til større myelinisering. Den normale "gjennomsnittlige kortikale tykkelsen" maskerer disse differensielle endringene, så lagspesifikke målinger er mer informative.
• «Grensene» til fingerkart (områder med lav myelin mellom fingerrepresentasjoner) er bevart med alderen – ingen klare grenser ble funnet i nedbrytningen.
• Mus viste større sensorisk nevronal aktivering og en høyere tetthet av PV-internevroner («bremsecellene») med alderen, noe som kan tjene som kompensasjon for å hindre at nettverkene «løper løpsk». Kortikal myelin hos mus viste aldersrelatert dynamikk, inkludert en økning i voksen alder og en reduksjon i høy alder (invertert U-kurve).

Hvorfor er dette viktig?

• Ikke alt handler om «tynning». Ja, cortex er tynnere hos eldre mennesker i gjennomsnitt, men dette «gjennomsnittet» skjuler nøkkelen: forskjellige lag endrer seg forskjellig. For diagnostikk og vitenskap er det mer nøyaktig å se på profilen lagvis, og ikke bare den totale tykkelsen.
• Nevrobiologiske implikasjoner. Lag IV-fortykning/myelinisering og økt PV-hemming ser ut til å være en tilpasning i musemodeller: inngangssignalene er lengre og bredere, og systemet legger til «bremser» for å dempe overaktivering. Dette bidrar til å forklare hvorfor noen eldre voksne viser forbedrede sensoriske responser uten åpenbare tegn på tap av hemming.
• Bro til klinikken: Lagspesifikke tilnærminger kan belyse hvordan normal aldring skiller seg fra sykdommer der andre lag og mekanismer påvirkes – for eksempel ved Alzheimers eller multippel sklerose er andre nivåer og typer myelin/internevroner mer involvert.

Detaljer å se etter

• I ett datasett hadde mennesker en total håndtykkelse på ≈2,0 mm i S1, og forskjellen mellom alderen var omtrent –0,12 mm – men hovedpoenget er at det var de dype lagene som bidro, mens det midterste laget tyknet.
• Forfatterne fant ingen klare bevis for svekket inhibering hos eldre voksne på BOLD-nivået; i stedet observerte de økt hemmende koaktivering og en økning i PV+-celler i museopptak av enkeltnevroner, noe som stemmer overens med ideen om kompensasjon.
• I pressemateriell presenteres studien som bevis på «lagdelt» aldring av cortex og at den menneskelige cortex eldes saktere enn tidligere antatt, i hvert fall i den somatosensoriske sonen, fordi noen lag beholder eller til og med øker strukturelle «ressurser».

Forfatternes kommentarer

Her er hva forfatterne selv legger vekt på (basert på meningen med diskusjonen og konklusjonene):

• Aldring er ikke en «jevn uttynning», men en lag-for-lag-omstrukturering. De ser endringer i forskjellige retninger: «inngangs»-laget IV hos eldre ser tykkere og mer myelinisert ut, mens de dypere lagene bidrar mest til den generelle uttynningen av cortex. Derfor skjuler gjennomsnittlige målinger over hele tykkelsen av cortex viktige endringer – man må se «lag for lag».
• Sensoriske input strekkes, nettverket tilpasser seg. Tykkere/mer myelinisert lag IV hos eldre er assosiert med lengre sensoriske input; i en musemodell øker sensorisk nevronaktivitet og andelen PV-internevroner øker, en sannsynlig kompensasjonsmekanisme for å opprettholde eksitasjons-/inhibisjonsbalansen.
• Dype lag er et sårbart punkt i aldring. Ifølge dataene deres er det de dype lagene som forklarer aldersrelatert tynning og endringer i funksjonell modulering, mens de midterste lagene kan vise motsatte forskyvninger. Derav konklusjonen: forskjellige lag har forskjellige aldringstrajektorier, og de kan ikke reduseres til én «gjennomsnittskurve».
• Implikasjoner for klinisk praksis og metoder. Forfatterne anbefaler lagspesifikk optikk: slike målinger vil bidra til å skille normal aldring mer nøyaktig fra sykdommer (der andre lag/mekanismer er påvirket) og til å bedre tolke høytetthets-MR (7T) – både strukturelle og funksjonelle data.
• Styrken ved arbeidet er «broen» mellom menneske og mus. Kombinasjonen av 7T MR hos mennesker med kalsiumavbildning og histologi hos mus ga et konsistent bilde på tvers av lag. Dette, ifølge forfatterne, øker påliteligheten til tolkningen av menneskelige funn og antyder mekanismer (myelin, PV-internevroner) som kan testes videre.
• Begrensninger – og hvor man skal grave videre. Den menneskelige studien er tverrsnittsstudie (ikke de samme deltakerne over tid) og fokusert på den primære somatosensoriske cortex; longitudinelle studier, andre kortikale områder og sammenligninger med kliniske grupper er nødvendige. Det er også viktig å avklare i hvilken grad 1:1-mekanismene hos mus er overførbare til mennesker.

Kort sagt, deres posisjon: hjernen eldes «lag for lag», og dette er synlig både i strukturen (myelin, tykkelse) og i nettverkets funksjon; «input» og «output» fra cortex endres forskjellig, og noen av effektene ser ut til å være adaptive. Dette endrer tilnærmingen til diagnostikk og studiet av aldersrelaterte endringer.

Begrensninger og neste steg

Arbeidet er tverrsnittsarbeid (forskjellige mennesker, ikke de samme over tid) og fokuserer på den primære somatosensoriske cortex; mekanismen bak forskjeller mellom arter (menneske ↔ mus) krever også avklaring. Longitudinelle lagspesifikke studier er i vente, og tester hvordan denne «lagdelte signaturen» endres i nevrodegenerative og demyeliniserende sykdommer.