Fettceller kan beholde "minnet" om fedme selv etter vekttap

Epigenetiske endringer forårsaket av fedme kan ha langvarige effekter, og endre genaktivitet og fettcellefunksjon selv etter vekttap.

I en fersk studie publisert i tidsskriftet Nature undersøkte et team av forskere hvordan fettvev, spesielt fettceller, beholder transkripsjonelle endringer selv etter betydelig vekttap, noe som potensielt kan føre til en predisposisjon for vektøkning.

Ved hjelp av avanserte ribonukleinsyre (RNA)-sekvenseringsteknikker studerte forskerne disse vedvarende cellulære og genetiske endringene for å bedre forstå den langsiktige effekten av fedme på metabolsk helse.

Fedme utgjør alvorlige helserisikoer og fører nesten uunngåelig til metabolske sykdommer relatert til insulinregulering og hjerte- og karsykdommer. Effektivt vekttap, enten det er gjennom kosthold, livsstilsendringer, medisiner, kirurgi eller en kombinasjon av disse, er avgjørende for fedmebehandling. En av de største utfordringene i fedmebehandling er imidlertid fortsatt «jojo»-fenomenet, der folk går opp i vekt etter å ha gått ned i vekt.

Forskning tyder på at denne vektøkningen kan være et resultat av en form for vedvarende metabolsk hukommelse som vedvarer selv etter vekttap og uttrykkes i en rekke vev, som fettvev, lever og immunceller. Epigenetiske mekanismer, som påvirker genuttrykk uten å endre DNA-sekvensen, kan spille en nøkkelrolle i å opprettholde disse effektene.

Til tross for nylige fremskritt, er de nøyaktige cellulære mekanismene som ligger til grunn for dette fedmeminnet og dets innvirkning på langsiktig vektkontroll fortsatt uklare. Derfor analyserte forskerne i denne studien vedvarenheten av fedmerelaterte endringer i fettvev hos både mennesker og mus.

De samlet biopsier av subkutant fett og omentalfett (en spesiell type fett i bukhulen) fra overvektige personer før og to år etter vekttap på grunn av fedmekirurgi. For å sikre pålitelige sammenligninger inkluderte de også biopsier av det samme vevet fra normalvektige personer. Disse prøvene ble behandlet ved hjelp av enkeltkjerne-RNA-sekvensering (snRNA-seq) for å fange opp genuttrykksmønstre i tusenvis av celler og analysere endringer assosiert med fedme.

For museeksperimentene brukte forskerne musemodeller med markører spesifikke for fettvev, noe som muliggjorde presis profilering av transkripsjonelle og epigenomiske endringer. Musene ble delt inn i grupper basert på eksponering for et fettrikt kosthold og påfølgende vekttap. Fettvevsprøver ble samlet inn, og etter at kjernene var isolert fra cellene, ble snRNA-sekvensering utført for å identifisere genetiske endringer som var beholdt i kjernene.

Forskerne brukte også ATAC-seq (analyse av transposase-tilgjengelig kromatin med sekvensering) for å vurdere kromatintilgjengelighet i adipocytter og identifisere epigenetiske markører. I tillegg ble det utført histonmodifikasjonsanalyse for å bestemme endringer i reguleringen av genuttrykk i ulike typer fettvevsceller.

Resultatene viste at fettvev hos både mennesker og mus beholder betydelige transkripsjonelle og epigenetiske endringer etter betydelig vekttap. Humane fettvevsprøver samlet inn før og to år etter fedmekirurgi viste vedvarende endringer i genuttrykksprofiler, spesielt i adipocytter. Disse endringene inkluderte aktiviteten til gener assosiert med metabolske prosesser, betennelse og cellesignalering.

Epigenetisk profilering av musene viste at adipocytter også beholdt markører som indikerte tidligere eksponering for fedme. Disse markørene vedvarte selv etter vekttap, noe som tyder på utviklingen av epigenetisk «hukommelse» som påvirker cellulære responser.

Forskerne la merke til at histonmodifikasjoner, som er viktige epigenetiske regulatorer av genaktivitet, ble beholdt hos tidligere overvektige mus. Denne epigenetiske hukommelsen gjorde cellene mer utsatt for vektøkning når de ble utsatt for et fettrikt kosthold på nytt, noe som førte til raskere vektøkning sammenlignet med mus uten tidligere overvekt.

Videre fant studien at disse endringene primært forekom i adipocytter, men ble også observert i andre typer fettceller, noe som indikerer en bred vevseffekt. Disse funnene fremhever rollen til vedvarende epigenetiske merker i fedme og demonstrerer hvordan de kan bidra til vektøkning selv etter vellykket intervensjon.

Avslutningsvis viste resultatene at cellulære og epigenetiske endringer forårsaket av fedme kan predisponere individer for vektøkning på grunn av lagret hukommelse i fettceller. Forståelse av disse vedvarende endringene kan bidra til å utvikle fremtidige behandlinger som tar sikte på å eliminere den cellulære hukommelsen ved fedme. Å forstyrre denne hukommelsen kan forbedre den langsiktige suksessen til vekttapstiltak og forbedre den metabolske helsen til personer med fedme.