En studie i en C. elegans-modell viser at balansen mellom mRNA-er i celler påvirker levetiden

Hvorfor lever noen mennesker lenger enn andre? Genene i DNA-et vårt er viktige for å hjelpe oss med å unngå sykdom og opprettholde generell helse, men forskjeller i genomsekvens forklarer mindre enn 30 % av den naturlige variasjonen i menneskelig levetid.

Å undersøke effektene av aldring på molekylært nivå kan kaste lys over variasjoner i levetid, men det er umulig å samle inn data med den hastigheten, skalaen og kvaliteten som trengs for å studere dette hos mennesker. Så forskere vender seg til ormer (Caenorhabditis elegans). Mennesker har mange biologiske likheter med disse små skapningene, som også har en stor naturlig variasjon i levetid.

Forskere ved Centre for Genomic Regulation (CRG) overvåket tusenvis av genetisk identiske ormer i et kontrollert miljø. Selv når kosthold, temperatur og eksponering for rovdyr og patogener var det samme for alle ormene, fortsatte mange av dem å leve lenger eller kortere enn gjennomsnittet.

Studien sporet roten til denne variasjonen til endringer i nivåene av mRNA i kimlinjeceller (celler involvert i reproduksjon) og somatiske celler (celler som danner kroppen). Balansen av mRNA mellom disse to celletypene blir forstyrret, eller «frakoblet», over tid, noe som fører til at noen individer eldes raskere enn andre. Funnene er publisert i tidsskriftet Cell.

Studien fant også at omfanget og hastigheten på avkoblingsprosessen reguleres av en gruppe på minst 40 forskjellige gener. Disse genene spiller mange forskjellige roller i kroppen, fra metabolisme til det nevroendokrine systemet. Men studien er den første som viser at de alle samhandler for å føre til at noen individer lever lenger enn andre.

Å slå av noen gener økte levetiden til ormene, mens å slå av andre forkortet den. Disse resultatene antyder en overraskende mulighet: naturlige forskjeller i aldring hos ormer kan gjenspeile tilfeldighet i aktiviteten til mange forskjellige gener, noe som får det til å se ut som om individer har blitt utsatt for å ha mange forskjellige gener slått av.

«Om en orm lever i 8 eller 20 dager, avhenger av tilsynelatende tilfeldige forskjeller i aktiviteten til disse genene. Noen ormer ser ut til å være bare heldige, siden de har riktig sett med gener aktivert til rett tid», sier dr. Matthias Eder, førsteforfatter av artikkelen og forsker ved Senter for genomisk regulering.

Å slå ut tre gener – aexr-1, nlp-28 og mak-1 – hadde en spesielt dramatisk effekt på variasjonen i levetid, og reduserte spennet fra omtrent 8 dager til bare 4. I stedet for å forlenge livene til alle individer jevnt, økte fjerningen av ett av disse genene levetiden til de kortlivede ormene betydelig, mens levetiden til de lengstlevende ormene forble praktisk talt uendret.

Forskerne observerte de samme effektene på helselengde, altså perioden man tilbringer i god helse, snarere enn bare fysisk liv. Å slå ut bare ett av genene var nok til å uforholdsmessig forbedre sunn aldring hos ormer med lav helselengde.

«Dette handler ikke om å lage udødelige ormer, det handler om å gjøre aldringsprosessen mer rettferdig enn den er nå. Vi gjør i hovedsak det leger gjør – tar ormer som ville dødd tidligere enn sine jevnaldrende og gjør dem sunnere, og hjelper dem å leve nærmere sin maksimale potensielle levetid. Men vi gjør det ved å målrette de underliggende biologiske mekanismene for aldring, i stedet for bare å behandle syke individer. Dette gjør i hovedsak populasjonen mer ensartet og lengre levetid», sa dr. Nick Stroustrup, seniorforfatter av studien og teamleder ved Center for Genomic Regulation.

Studien tar ikke opp hvorfor deaktivering av genene ikke ser ut til å påvirke ormenes helse negativt.

«Flere gener kan samhandle for å gi innebygd redundans etter en viss alder. Det kan også være at gener ikke er nødvendige for individer som lever i et trygt og behagelig miljø, som et laboratorium. Under de tøffe forholdene i naturen kan disse genene være mer kritiske for overlevelse. Dette er bare noen av de fungerende teoriene», sier Dr. Eder.

Forskerne gjorde oppdagelsene sine ved å utvikle en metode som måler RNA-molekyler i forskjellige celler og vev, og kombinere den med «Lifespan Machine», en enhet som sporer hele livet til tusenvis av nematoder samtidig. Ormene lever i en petriskål inne i maskinen, under skannerens øye.

Apparatet filmer nematodene én gang i timen og samler inn en mengde data om deres oppførsel. Forskerne planlegger å lage en lignende maskin for å studere de molekylære årsakene til aldring hos mus, hvis biologi ligner mer på menneskers.