Gjennombrudd i aldringsforskningen: Blokkering av IL-11 forlenger livet og bedrer helsen

En nylig studie publisert i tidsskriftet Nature brukte musemodeller og ulike farmakologiske og genetiske tilnærminger for å undersøke om proinflammatorisk signalatferd som involverer interleukin (IL)-11, som aktiverer signalmolekyler som ekstracellulær signalregulert kinase (ERK) og mTORC1, er assosiert med dårlig helse og forkortet levetid.

Forskning viser at kjennetegn ved aldring, som betennelse, cellulær senescens og mitokondriell dysfunksjon, er assosiert med forstyrrelser i signalveier som involverer signalmolekyler som ERK, mTORC1, AMP-aktivert proteinkinase (AMPK) og serin/treoninkinase 11 (STK11). Metabolsk helse hos aldrende organismer er knyttet til AMPK-mTORC1-aksen, og det har vist seg at hemming av mTOR hos mus forlenger levetiden deres.

Studier i dyremodeller som fruktfluer, gjær og ormer har undersøkt forlengelse av levetid. Funnene fra disse studiene kan imidlertid ikke direkte anvendes på helseforbedring, ettersom forlengelse av levetid ikke er likeverdig med helseforbedring. Det er derfor viktig å undersøke effektene av ulike tiltak på levetid og helse separat. Mus er egnede modeller i denne forbindelse, ettersom de viser aldringspatologier som ligner på de hos mennesker.

Kronisk steril betennelse er et kjennetegn på et dysfunksjonelt immunsystem og et av hovedtrekkene ved aldring. Tiltak rettet mot proinflammatoriske cytokiner kan ha en positiv innvirkning på forventet levealder og livskvalitet.

Forskerne antok at IL-11, et pro-fibrotisk og pro-inflammatorisk cytokin som tilhører IL-6 cytokinfamilien, kan være involvert i patologier assosiert med aldring og forkortet levetid. De baserte denne hypotesen på IL-11s rolle i å aktivere ERK-mTORC1- og JAK-STAT3-signalveiene.

For denne studien brukte forskerne musemodeller og humane hepatocyttkulturer. Primære humane hepatocytter ble dyrket og stimulert med IL-11 i ulike tidsperioder. Supernatanter fra disse cellene ble brukt til analyser ved bruk av et inflammatorisk panel bestående av 92 proteiner.

Humane hjertefibroblaster behandlet med immunoglobulin G (IgG) eller X209, et nøytraliserende antistoff rettet mot alfa-subenheten til IL11-reseptoren (IL11RA), ble også brukt til fenotyping med høy gjennomstrømning.

Tre musestammer ble brukt i forsøkene: mus med interleukin 11-reseptorgenet (IL11RA1) slettet, mus med IL11-genet slettet og mus med EGFP-genet satt inn i IL11-genet. Disse musene ble utsatt for ulike behandlinger, som IL-11-delesjon og administrering av anti-IL-11-antistoffer, og ble brukt til å evaluere metabolske parametere, fysiologiske egenskaper og levetid.

Studien fant at IL-11-ekspresjon var økt i en rekke celle- og vevstyper hos aldrende mus, og at sletting av genet som koder for IL-11 eller alfa-1-subenheten til IL-11-reseptoren beskyttet musene mot metabolsk nedgang, skrøpelighet og multimorbiditet etter hvert som de ble eldre.

I tillegg forbedret administrering av anti-IL-11-antistoffer til mus i alderen 75 uker eller eldre i 25 uker muskelfunksjon, økt metabolisme, reduserte nivåer av aldringsbiomarkører og redusert skrøpelighet. Sletting av IL11-genet økte levetiden til mus med gjennomsnittlig 24,9 %, og behandling av 75 uker gamle mus med anti-IL-11-antistoffer økte median levetid for hanner og hunner med henholdsvis 22,5 % og 25 %.

Det ble også observert at hemming av IL-11 reduserte forekomsten av aldersrelaterte kreftformer og svulster betydelig.

Resultatene fremhever den skadelige rollen til det proinflammatoriske cytokinet IL-11 i pattedyrs levetid og livskvalitet. Studien fant at anti-IL-11-antistoffer forbedret metabolske parametere og muskelfunksjon og reduserte kreftforekomsten hos mus. Disse funnene tyder på at terapeutisk målretting av IL-11 kan være verdifull i kreftbehandling og behandling av fibrotiske lungesykdommer.