Oksytocin, oksytocinreseptorer og effekten av vekking og stimulering av fødselen

Den viktigste biologiske virkningen av oksytocin hos pattedyr, både in vivo og in vitro, er å stimulere sammentrekning av livmormusklene og myoepitelcellene som omgir alveolene i melkekjertlene. Selv før merket oksytocin ble tilgjengelig, ble det funnet at utskillelseshastigheten for eksogent oksytocin var betydelig høyere hos ammende hunnrotter enn hos ikke-ammende rotter, og vevsdistribusjon av ^eH -oksytocin hos ikke-drektige rotter viste at livmoren har en relativt høy affinitet for oksytocin. Spesifikke oksytocinbindingssteder er etablert i livmoren, melkekjertlene og andre målorganer for dette hormonet. Dermed er bindingsstedene en integrert del av oksytocinreseptorsystemene i livmoren og melkekjertlene.

Det antas at nesten ingenting er kjent om den kjemiske naturen til oksytocinreseptoren. Det antas at oksytocin virker på plasmamembraner, siden dette hormonet endrer den elektrofysiologiske statusen til myometriet og melkegangene.

Når man studerte effekten av østrogener på oksytocinreseptorer i livmoren, ble det vist at østrogener forårsaker en økning i spontane sammentrekninger i livmoren og den uterotoniske aktiviteten til oksytocin. Livmorens følsomhet for oksytocins virkning blir maksimal med en økning i konsentrasjonen av endogene østrogener både i proøstrus- og brunststadiet, noe som sannsynligvis skyldes en økning i antall oksytocinreseptorsteder i livmoren.

Kvinnens livmor reagerer på oksytocin gjennom hele svangerskapet. Livmorens følsomhet for dette hormonet øker etter hvert som svangerskapet utvikler seg, og når et maksimum rett før eller under fødselen. Dette kan skyldes økningen i østrogen i blodet under graviditeten, og signalet for at fødselen skal starte er ikke økningen i oksytocin i blodet i seg selv, men livmorens evne til å reagere på denne økningen.

Syklisk AMP og kalsium spiller åpenbart en rolle i mekanismene bak oksytocins virkning. Oksytocin kan øke tilførselen av ekstracellulært Ca2 ⁺ og stimulere frigjøringen av dette ionet fra intracellulære depoter.

Kilden til Ca2 ⁺ -tilførsel ser ut til å være bestemt av livmorens elektrokjemiske tilstand. For eksempel ser det ut til at ekstracellulær Ca2 ⁺ stimulerer sammentrekning av depolarisert myometrium, mens intracellulær Ca2 ⁺ stimulerer sammentrekning av polarisert myometrium. De nøyaktige mekanismene for oksytocins virkning gjenstår å bestemme.

I denne forbindelse er nivået av eksogent oksytocin i blodet av interesse. Fuchs et al. sammenlignet oksytocinnivåer i spontan og oksytocinindusert fødsel. Nivåene av oksytocin i blodplasmaet var ikke forskjellig i begge gruppene ved livmorosdilatasjon på 2 cm og 4 cm. Med utgangspunkt i livmorosdilatasjon på 4–6 cm, 7–9 cm og 10 cm ble det observert en statistisk signifikant økning i konsentrasjonen av oksytocin i blodplasmaet både i spontan fødsel og i oksytocinindusert fødsel med en infusjonsfrekvens på henholdsvis 4–6, 7–9 og 10–16 millienheter/min (mU/min). Amico et al. (1984) studerte nivået av oksytocin i blodplasmaet til 11 kvinner i fødsel med svak fødsel. Det basale oksytocinnivået svingte innenfor området 0,4–5,94 pg/ml. Disse fødende kvinnene fikk administrert syntetisk oksytocin med en gradvis økning i infusjonsfrekvensen på 1 millienheter/min, med et konstant nivå av oksytocin i blodplasmaet oppnådd etter 40 minutter. Det ble funnet en lineær sammenheng mellom dosen av infundert oksytocin og det gjennomsnittlige nivået av oksytocin i blodplasmaet i de tilsvarende enhetene.

Sammen med å bestemme nivået av oksytocin i blodplasmaet, er et viktig poeng å bestemme livmorens følsomhet for oksytocin. Sistnevnte varierer betydelig hos forskjellige pasienter, og livmorens følsomhet for oksytocin øker gradvis mot slutten av svangerskapet, og når et maksimum i fullbåren svangerskap og fortsetter å øke selv under fødselen. Dermed, selv med et relativt konstant nivå av oksytocin i blodplasmaet, øker livmoraktiviteten i svangerskapets dynamikk.

Det har lenge vært antatt at oksytocinase i mors blod hindrer sirkulerende oksytocin i å nå terskelnivået under graviditet. Denne hypotesen har imidlertid ikke blitt bekreftet. CN Smyth i London utviklet en oksytocintest og viste at livmorens maksimale følsomhet for oksytocin nås på fødselsdagen, noe som var parallelt med modningen av livmorhalsen, selv om det er ukjent om det er en sammenheng mellom livmorfølsomhet og modning av livmorhalsen.

Det er etablert en sammenheng mellom steroidnivået i blodet og livmorens følsomhet for oksytocin. Dermed øker kortisol, østradiol og dehydroepiandrosteronsulfat, og progesteron reduserer livmorens følsomhet for oksytocin. Det er vist at steroidhormoner, spesielt østrogener, er i stand til å endre cellemetabolisme, membranpermeabilitet, enzymaktivitet, påvirke det genetiske apparatet til målcellene og påvirke lipidperoksidasjon, da de er antihypoksanter. Biotransformasjon av steroidhormoner i østrogenserien i erytrocytter er mulig ved peroksidasereaksjon.

Oksytocinreseptorer. Livmoren til noen dyrearter (rotter, kaniner) og mennesker inneholder oksytocinreseptorer. Til tross for at oksytocin er det kraftigste og mest spesifikke uterotropiske midlet, har oksytocins medvirkning i aktivering av livmoren hos mennesker under fødsel lenge vært tvilsom, siden mange forskere ikke har klart å oppdage en økning i nivået av oksytocin i blodet til kvinner i fødsel.

En markant økning i antall oksytocinreseptorer i myometriet kan føre til aktivering av livmoren uten å endre oksytocinnivået i plasma. Ved fødselsstart er konsentrasjonen av oksytocinreseptorer betydelig høyere enn uten fødsel. Fra utvidelsen av livmoråpningen med 7 cm eller mer, samt i fravær av effekt av fødselsinduksjon, ble det funnet en lav konsentrasjon av oksytocinreseptorer. Den laveste konsentrasjonen av oksytocinreseptorer ble funnet i begynnelsen av den andre fasen av fødselen. Det er interessant å merke seg at konsentrasjonene av oksytocinreseptorer i fundus, kroppen og det nedre segmentet av livmoren ikke var forskjellige. Isthmus eller den nedre delen av det nedre segmentet av livmoren hadde betydelig lavere konsentrasjoner av oksytocinreseptorer, og livmorhalsen hadde enda lavere konsentrasjoner. Den etablerte distinkte gradienten i konsentrasjonen av oksytocinreseptorer fra fundus til livmorhalsen gir et molekylært grunnlag for den direkte organiseringen av livmorens kontraktile krefter. Den relative inaktiviteten i det nedre segmentet kan forklares med den lave konsentrasjonen av oksytocinreseptorer. I deciduavevet var disse lik myometriet både i størrelse og i fordeling. Dette er overraskende, siden decidua ikke er et kontraktilt vev. Decidua er imidlertid en svært aktiv syntese av prostaglandiner i E2-, F2a- _serien, og det er fastslått at oksytocin stimulerer syntesen av prostaglandiner i decidua. Denne effekten, selv om det er lite bevis, er fortsatt tilsynelatende mediert av en høy konsentrasjon av oksytocinreseptorer.

Det antas at myometriets følsomhet for oksytocin økes kraftig i nærvær av små mengder prostaglandiner, og at oksytocin-stimulerte myometriumkontraksjoner ledsages av frigjøring av prostaglandiner. Denne effekten blokkeres av prostaglandinsyntetasehemmeren indometacin. Fraværet av denne mekanismen kan godt forklare livmorens ufølsomhet for oksytocin under graviditet, og frigjøring av prostaglandiner kan forklare den høye følsomheten for oksytocin under fødsel. Det kan også forklare den markante økningen i følsomhet for oksytocin som oppstår ved ruptur av membranene og ledsages av lokal frigjøring av prostaglandiner.

Selv om den kliniske bruken av oksytocin burde være godt forstått nå, må flere særegne trekk gjentas, ettersom de blir glemt i det stadig skiftende miljøet innen obstetrisk praksis.

Den menneskelige livmoren er svært ufølsom for oksytocin under graviditet. Denne mangelen på følsomhet skyldes sannsynligvis tilstedeværelsen av en intakt morkake, som produserer store mengder progesteron, og kan skyldes svært lave nivåer av lokal prostaglandinsyntese. Som et resultat er oksytocin ubrukelig som et primært middel for å indusere abort eller for behandling av hydatidiform føflekk eller missed abort. "Startøstrogen" er ikke nyttig ved intrauterin fosterdød som oppstår med intakte membraner; oksytocin blir effektivt bare 3 til 4 uker etter fosterdød, når morkaken har sluttet å fungere, eller etter amniotomi, som aktiverer lokal prostaglandinfrigjøring. På samme måte er oksytocin ineffektivt i å "modne" livmorhalsen før membranene har sprukket. På den annen side kan oksytocin være effektivt for å forsterke virkningen av ergometrin, og fremme livmorkontraksjoner etter abort eller fødsel. Effekten av oksytocin på fosfoinositidmetabolismen i en kontraherende stripe av isolert humant myometrium ble studert, og det ble funnet at denne effekten er universell og manifesterer seg både utenfor og under graviditet. Spontan kontraktil aktivitet i myometriet moduleres av fosfoinositidsystemet.

Neomycin (0,5 mM), en hemmer av fosfoinositidmetabolisme, reduserte amplituden til spontane og oksytocininduserte (10 IE/ml) kontraksjoner. Imidlertid forårsaket økning av oksytocinkonsentrasjonen (10 IE/ml) igjen kontraksjoner av myometriumstrimmelen. En høyere konsentrasjon av oksytocin (10 IE/ml) var nødvendig for å arbeide med strimler fra ikke-gravid myometrium. Neomycin (0,5 mM) påvirket ikke effekten av proteinkinase C-aktivatorer. Glyserol forårsaket en økning i hyppigheten av kontraksjoner, og forbolester induserte en langvarig tonisk komponent. Staurosporin, en proteinkinase C-blokker, reduserte amplituden og frekvensen av både spontane og oksytocininduserte myometriumkontraksjoner. En konkurrerende effekt av staurosporin og forbolester på proteinkinase C ble avdekket.

En økning i det intracellulære Ca-nivået er en av konsekvensene av fosfoinositidhydrolyse. Når kalsiumkanaler ble blokkert av verapamil (1 μM) og Ca-ioner i løsningen ble redusert, ble spontane og oksytocininduserte myometriumkontraksjoner alltid undertrykt. Disse eksperimentelle dataene bekreftes også av kliniske observasjoner av fødselsanomalier hos førstegangsfødende kvinner. En høy frekvens av fødselsanomalier ble funnet blant førstegangsfødende kvinner med ukomplisert somatisk og obstetrisk historie, noe som tyder på endringer i mange ledd som regulerer livmorkontraktilitet. Avklaring av de patogenetiske mekanismene for utvikling av fødselsanomalier hos førstegangsfødende kvinner krever grundig vitenskapelig forskning, inkludert hormonelle, biokjemiske og elektrofysiologiske metoder.

Han studerer biomekanikken til effektive fødselskontraksjoner og mener at eksternt arbeid med deformasjonsrekonstruksjon av livmorhalsen i den første perioden av fødselen er en integrert avledning av det gjensidig avhengige samspillet mellom en rekke funksjonelle-morfologiske og fysiologiske fenomener:

• fullstendig fjerning av "hvilehypertrofi"-blokaden fra myocytter med aktivering av deres spontane kontraktile aktivitet;
• funksjonell homogenitet av de kontraktile enhetene i myometriumet, som er i direkte mekanisk forbindelse med hverandre;
• optimal grad av motstand av cervikalvev mot deformasjon;
• dannelsen av to funksjonelt isolerte hydrauliske hulrom i den fødende livmoren;
• avsetning og eksfusjon av blod fra livmorens vaskulære reservoarer med endringer i de intrakavitære volumene av dens funksjonelle seksjoner.

Myometriets sensitivitet er kjent for å øke i de siste dagene av svangerskapet, og den biokjemiske ekvivalenten til denne økningen i sensitivitet er en økning i antall oksytocinreseptorer i myometriet. Dermed kan det postuleres at oksytocin er involvert i prosessene som er ansvarlige for utviklingen av fødsel, med en plutselig økning i oksytocinreseptorer i myometriet og decidua observert kort tid før slutten av svangerskapet. Ved å bruke en spesialutviklet teknikk med svært tynne strimler av humant myometrium med et tverrsnitt på 2,2 - 10 ³ mm ² og 6,1 - 10 ^-3 mm ^2, ble det funnet at den maksimale amplituden av sammentrekninger forårsaket av oksytocin var den høyeste sammenlignet med prostaglandin F _2a og noe mindre enn den forårsaket av prostaglandin E2.

En rekke moderne eksperimentelle studier har vist at den fysiologiske betydningen av livmoraktivitet i de tidlige stadiene er ukjent. I de tidlige stadiene av svangerskapet ble det derfor funnet en høy konsentrasjon av oksytocin i blodplasmaet hos sauer, noe som ikke fører til en økning i myometriumaktivitet. Dette kan forklares med det lave nivået av oksytocinreseptorer i myometriet i disse stadiene. De stimulerer livmorkontraksjoner hos sauer og er først og fremst viktige i fødselsprosessen, mens oksytocinreseptorer i endometriet hos sauer medierer den humorale responsen - frigjøring av prostaglandin _F2a.

Konsentrasjonen av oksytocinreseptorer forblir lav gjennom hele svangerskapet og øker plutselig noen timer før fødselen, forblir på et maksimalt nivå under fødselen, og synker deretter til nivåene før fødselen 1–2 dager etter fødselen. En positiv korrelasjon er også funnet mellom konsentrasjonen av oksytocinreseptorer og livmoraktivitet målt i Montevideo-enheter. Dermed reguleres livmorens følsomhet for oksytocin av konsentrasjonen av oksytocinreseptorer. I tillegg er den menneskelige livmoren relativt ufølsom for oksytocin tidlig i svangerskapet, men blir svært følsom for det rett før fødselen. En 50–100 ganger økning i oksytocin-dosen er nødvendig for å indusere livmorkontraksjoner ved 7 ukers svangerskap sammenlignet med fullbåren graviditet.

I samsvar med endringer i myometriets følsomhet for oksytocin, var konsentrasjonen av oksytocinreseptorer lav i den ikke-gravide livmoren, deretter ble det observert en økning i konsentrasjonen ved 13–17 ukers svangerskap og deretter en 10-dobling ved 28–36 ukers svangerskap. Rett før fødsel øker nivået av oksytocinreseptorer ytterligere med 40 %. I de tidlige stadiene av svangerskapet er det bare en dobling av konsentrasjonen, og under fødsel øker antallet oksytocinreseptorer i myometriet ISO-tider sammenlignet med hos ikke-gravide kvinner.

Det er viktig å merke seg at konsentrasjonen av oksytocinreseptorer var betydelig lavere hos de gravide kvinnene der igangsetting av fødsel med oksytocin var ineffektiv, samt i svangerskap etter termin.

De kardiovaskulære bivirkningene av oksytocin er minimale når det gis intravenøst i store doser. Vannforgiftning og encefalopati forekommer imidlertid fortsatt på grunn av manglende forståelse av at oksytocin har en antidiuretisk effekt når det gis i store doser, og at streng kontroll av væskeinntak og elektrolyttbalanse er nødvendig ved bruk. Vannforgiftning er preget av kvalme, oppkast, anoreksi, vektøkning og sløvhet. Det er nå generelt akseptert at intramuskulær, nasal og oral administrering av oksytocin er uakseptabelt under fødsel og er forbundet med en viss risiko for livmorruptur. Det faktum at prostaglandiner øker livmorens følsomhet for oksytocin i stor grad, er fortsatt ikke fullt ut forstått i obstetrisk praksis, og tilfeller av livmorruptur har blitt observert hos kvinner som får full dose oksytocin etter at prostaglandiner har blitt administrert for å akselerere modning og utvidelse av livmorhalsen.

Et svært stort antall oksytocinanaloger har blitt syntetisert og testet i eksperimenter. Ingen av dem har vist klare fordeler fremfor oksytocin i klinisk praksis.

Kontraindikasjoner for administrering av uterotoniske legemidler er:

• avvik mellom størrelsen på fosteret og morens bekken (anatomisk og klinisk smalt bekken);
• tilstedeværelsen av et arr på livmoren etter tidligere operasjoner (keisersnitt, fjerning av myomatiske noder, metroplastikk, etc.);
• utmattelse av moren under fødselen;
• feil stillinger og presentasjoner av fosteret;
• intrauterin fosterlidelse;
• fullstendig placenta previa;
• avløsning av normalt og lavtliggende morkake;
• tilstedeværelsen av vaginal stenose, et arr etter en grodd tredjegrads perinealruptur og andre arrforandringer i den myke fødselskanalen;
• cervikal dystopi, atresi og arrforandringer;
• allergisk intoleranse mot oksytotiske midler.

Oksytocinadministrasjon bør starte med 0,5–1,0 mIU/min, og hvis nøye vurdering ikke avdekker tegn på hyperstimulering eller en truende tilstand hos fosteret, kan dosen av legemidlet økes med jevne mellomrom med 0,5 mIU/min med en pause på 20–30 minutter. Hos de fleste kvinner i fødsel observeres effekten ved oksytocindoser som ikke overstiger 8 mIU/min.