Genetiske årsaker til spontanabort

I forbindelse med bruk av genetiske forskningsmetoder har det dukket opp betydelige muligheter for å utvide ideene om opprinnelsen til spontanaborter. Tap av kjønnsceller begynner i eggløsningsøyeblikket. Ifølge Weathersbee PS (1980) kan ikke 10–15 % av befruktede egg implanteres. Ifølge Wilcox et al. (1988) er prekliniske graviditetstap 22 %. Disse dataene tyder på at preklinisk tap er et slags instrument for naturlig seleksjon, samt sporadiske tidlige graviditetstap. Tallrike studier har etablert en høy frekvens av kromosomavvik hos fosteret ved spontanaborter. Det antas at kromosomavvik er hovedårsaken til denne patologien.

Ifølge Boue J. et al. (1975) ble kromosomavvik oppdaget i 50–65 % av abortene under cytogenetisk testing. Ifølge French F. og Bierman J. (1972) ender 227 av 1000 graviditeter registrert fra uke 5 med spontanabort innen uke 28, og jo kortere svangerskapsperioden er, desto hyppigere er abortene. Kromosomavvik ble oppdaget i 30,5 % av abortene, hvorav 49,8 % hadde trisomi, oftest trisomi av kromosom 16, 23,7 % hadde X-monosomi og 17,4 % hadde polyploidi. Det antas at trisomi av andre kromosomer også er vanlig, men de er dødelige i svært tidlige utviklingsstadier, oftere enn kliniske, og er ikke inkludert i studiene. Fenotypen til aborter er svært variabel – fra anembryoni eller «tom fostersekk» til intrauterin fosterdød.

Totale reproduksjonstap hos mennesker utgjør omtrent 50 % av antall unnfangelser, med kromosomale og genmutasjoner som spiller en dominerende rolle i opprinnelsen til tap.

Med et høyt initialt nivå av dannelse av kromosomavvikende embryoer, forekommer naturlig seleksjon, som tar sikte på å eliminere bærere av kromosomale mutasjoner. Hos mennesker elimineres mer enn 95 % av mutasjonene i livmoren, og bare en liten del av embryoer og fostre med kromosomavvik overlever til perinatalperioden.

Flere prospektive studier i store populasjoner har funnet kromosomavvik hos 1 av 200 nyfødte. Ved mer detaljert undersøkelse er dette tallet enda høyere, og bare én av tre får disse avvikene oppdaget under klinisk undersøkelse.

Menneskelig kromosompatologi avhenger ikke bare av intensiteten av mutasjonsprosessen, men også av effektiviteten av seleksjon. Med alderen svekkes seleksjonen, så hos eldre foreldre er utviklingsanomalier vanligere.

I de fleste tilfeller oppstår kromosompatologi som et resultat av en de novo-mutasjon i kimcellene til foreldre med et normalt kromosomsett, som et resultat av en meiotisk lidelse, eller i kimlinjeceller som et resultat av en mitotisk lidelse.

Den dødelige effekten av en mutasjon som oppstår etter implantasjon resulterer i at embryoutviklingen opphører, noe som resulterer i spontanabort.

Omtrent 30 % av zygotene dør på grunn av mutasjonens dødelige effekt. Meiotiske lidelser kan være forårsaket av mange faktorer som påvirker fosterets karyotype: infeksjon, stråling, kjemiske farer, medisiner, hormonell ubalanse, aldring av gameter, defekter i gener som kontrollerer meiose og mitose, osv.

Ved kromosomale årsaker til habituell spontanabort, oftere enn blant sporadiske spontane avbrudd, bestemmes slike former for kromosomale omorganiseringer som ikke oppstår de novo, men er arvet fra foreldre, dvs. kan bestemmes av genetiske lidelser.

Hos kvinner med habituell spontanabort forekommer betydelige strukturelle karyotypeavvik 10 ganger oftere enn i befolkningen, og utgjør 2,4 %.

De vanligste kromosomavvikene er trisomi, monosomi, triploidi og tetraploidi. Triploidi og tetraploidi (polyploidi) er vanligvis forårsaket av befruktning av to eller flere sædceller eller av en forstyrrelse i utstøtingen av pollegemer under meiose. Embryoet har et ekstra haploidt sett med kromosomer (69 XXY, 69 XYY, etc.). Polyploidi er en grov patologi, som oftest ender med svangerskapsavbrudd.

Trisomi eller monosomi er en konsekvens av manglende kromosomavskillelse under gametogenesen. Med monosomi 45 X0 ender 98 % av svangerskapene i spontanabort, og bare 2 % ender i fødsel med utvikling av Turners syndrom hos barnet. Denne anomalien er nesten alltid dødelig for det menneskelige embryoet, og overlevelse er assosiert med mosaikk.

Den vanligste cytogenetiske årsaken til gjentatte aborter er resiprok translokasjon av kromosomsegmenter. Bærere av avvikende kromosomer (heterozygoter for translokasjon, inversjon, mosaikk) er fenotypisk normale, men de har en nedgang i reproduksjonskapasitet. Den vanligste typen kromosomavvik er translokasjon - strukturelle endringer i kromosomer, der et kromosomsegment inkluderes på et annet sted i samme kromosom eller overføres til et annet kromosom, eller det skjer en utveksling av segmenter mellom homologe eller ikke-homologe kromosomer (balansert translokasjon). Hyppigheten av translokasjon hos ektefeller med spontanabort er 2–10 %, dvs. betydelig høyere enn i befolkningen - 0,2 %.

Balanserte translokasjoner kan overføres fra generasjon til generasjon av fenotypisk normale bærere, noe som bidrar til forekomsten av spontanaborter, infertilitet eller fødsel av barn med utviklingsavvik.

Med 2 spontanaborter i anamnesen har 7 % av ektepar kromosomale, strukturelle forandringer. Den vanligste er resiprok translokasjon – når et segment av ett kromosom bytter plass med et segment av et ikke-homologt kromosom. Som et resultat av meiose kan det være et ubalansert antall kromosomer i gameten (duplisering eller mangel), som et resultat av denne ubalansen oppstår enten en spontanabort eller fødselen av et foster med utviklingsavvik. Risikoen for abort avhenger av kromosomets spesifisitet, størrelsen på translokasjonsstedet, kjønnet til foreldrene med translokasjonen, osv. Ifølge Gardner R. et al. (1996) er sjansen for spontanabort i et påfølgende svangerskap 25–50 %. Hvis en slik ubalanse er tilstede hos en av foreldrene, er sjansen for spontanabort i et påfølgende svangerskap 25–50 %.

Hovedårsaken til habituell abort er resiprok translokasjon, og gjenkjenning av dette krever analyse av kromosomsegmenter. Under undersøkelsen av 819 medlemmer av familier med habituell abort ble 83 kromosomavvik identifisert, hvorav de vanligste var Robertsonske translokasjoner (23), resiprok translokasjoner (27), perisentriske inversjoner (3) og mosaikkkjønnskromosomer (10).

I tillegg til translokasjoner finnes en annen type kromosomavvik hos ektepar – inversjoner. Inversjon er en intrakromosomal strukturell omorganisering, ledsaget av en 180° reversering av et kromosom eller kromotidsegment. Den vanligste inversjonen er det 9. kromosomet. Det finnes ingen allment akseptert synspunkt på betydningen av inversjoner ved svangerskapsavbrudd. Noen forskere anser dette som en normal variant.

Ektepar med forstyrrelser i reproduksjonssystemet har slike lidelser som "mosaikk" eller "mindre" endringer i kromosommorfologien, eller til og med "kromosomvarianter". For tiden er de forent av konseptet "polymorfisme". Karetnikova NA (1980) viste at hos ektefeller med habituell spontanabort er hyppigheten av kromosomvarianter i gjennomsnitt 21,7 %, dvs. betydelig høyere enn i befolkningen. Det er ikke nødvendig at karyotypeavvik alltid inkluderer grove forstyrrelser. Tilstedeværelsen av C-varianter av heterokromatin, korte armer av akrosentriske kromosomer, sekundære innsnevringer på kromosom 1, 9, 16, satellittregioner av S og satellitttråder h av akrosentriske kromosomer, størrelsen på Y-kromosomet - hos foreldre bidrar til økt risiko for kromosomale omorganiseringer, noe som øker hyppigheten av reproduksjonsforstyrrelser og utviklingsanomalier.

Det er ingen enighet om betydningen av kromosompolymorfisme for reproduksjonstap, men en mer detaljert undersøkelse av individer med «kromosomvarianter» viste at hyppigheten av spontanabort, dødfødsel og fødsel av barn med utviklingsanomalier er mye høyere enn i befolkningen. Som våre studier har vist, er det spesielt mange ektefeller med «karyotypvarianter» ved spontanabort i tidlig svangerskap.

Når de overføres fra fenotypisk normale, genetisk balanserte bærere, forekommer kromosomvarianter relativt sjelden, men fører uunngåelig til dannelse av kromosomale omorganiseringer i gametogenesen, noe som resulterer i genetisk ubalanse i embryoet og økt risiko for unormalt avkom. Mindre kromosomvarianter bør betraktes som en kromosombelastning som kan være ansvarlig for spontanabort.

Tilsynelatende vil det med avkodingen av det menneskelige genom være mulig å identifisere betydningen av slike mindre former for karyotypeforstyrrelser for mennesker.

Hvis ektefellene har hatt mer enn to spontanaborter, er medisinsk genetisk rådgivning nødvendig. Dette inkluderer en genealogisk undersøkelse med fokus på begge ektefellenes familiehistorie, inkludert ikke bare spontanaborter, men også alle tilfeller av dødfødsler, intrauterin veksthemming, medfødte misdannelser, psykisk utviklingshemming og infertilitet.

For det andre er cytogenetisk testing av ektefellene og rådgivning nødvendig, som inkluderer:

1. Forklaring av hva som ble funnet hos ektefellene (slektsforskning + cytogenetikk);
2. Vurdering av risikograden for påfølgende spontanaborter eller fødsel av et barn med utviklingsavvik;
3. Forklaring av behovet for prenatal diagnostikk i senere svangerskap; muligheten for å donere et egg eller sæd dersom det oppdages en alvorlig patologi hos ektefellene; sjansene for ikke å få barn i denne familien, osv.

For det tredje, om mulig, cytogenetisk testing av aborter, alle tilfeller av dødfødsler og nyfødtdødelighet.

Sannsynligvis er det vanskelig å forestille seg hva forkorting eller forlengelse av kromosomarmene gir genomet inntil det menneskelige genomet er fullstendig dechiffrert. Men i meioseprosessen, når kromosomene divergerer, og senere i prosessen med å danne genomet til en ny person, kan disse små, uklare endringene spille en ugunstig rolle. Vi har ikke observert en så høy prosentandel av karyotypeavvik, selv i form av en "variant" av normen, hos pasienter med sent svangerskapstap.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]