Zika-vaksinen viser lovende resultater i forsøk

Npj Vaccines publiserte resultatene fra studier før universitetet med en Zika-virus (ZIKV)-vaksinekandidat satt sammen på en viruslignende partikkelplattform (VLP). Forskerne «plantet» domene III av Zika-konvoluttproteinet (EDIII) på overflaten av en nanopartikkel fra Qβ-bakteriofagkapsidet – regionen som produserer svært spesifikke nøytraliserende antistoffer og er mindre involvert i kryssreaksjoner med andre flavivirus (og derfor en lavere risiko for ADE, antistoffforsterkning). Denne designen viste seg å være selvadjuvansert: ingen ytterligere immunresponsforsterkere var nødvendig. I to doser (med en booster etter 21 dager) forårsaket vaksinen en sterk Th1-respons og nøytraliserende antistoffer hos mus, og hos dyr som var mottakelige for Zika (en modell med en defekt interferonrespons) forhindret den hjerne- og testikkelskade etter infeksjon.

Bakgrunn for studien

Zika-virus er et flavivirus som primært overføres av Aedes -mygg, men også vertikalt (fra mor til foster), seksuelt og gjennom blod. De fleste voksne har mild infeksjon, men når viruset blir smittet under graviditet, kan det infisere morkaken og fosterets utviklende hjernevev, noe som forårsaker medfødt Zika-syndrom (inkludert mikrocefali og øyeskader). Viruset har også blitt oppdaget i sæd, noe som støtter seksuell overføring og gjør forebygging kritisk for reproduktiv helse.

Til tross for intens utvikling av mottiltak etter epidemien i 2015–2016, finnes det fortsatt ingen godkjente Zika-vaksiner. Det er flere hindringer: synkende forekomst har gjort det vanskelig å gjennomføre storskala fase III-studier, finansiering og industriinteresse har vaksine, og biologien til beslektede flavivirus øker risikoen for antistoffmediert forsterkning (ADE) – der kryssreaktive, svakt nøytraliserende antistoffer (som de som sees etter denguefeber) kan forsterke infeksjonen. Derfor verdsetter vaksinekandidater design som retter seg mot typespesifikke nøytraliserende epitoper og minimerer kryssreaksjoner.

Et av disse «smale» målene anses å være domene III til konvoluttproteinet (EDIII): hos personer etter Zika er en betydelig andel sterke nøytraliserende antistoffer rettet nettopp hit, og EDIII i seg selv inneholder et reseptorbindende motiv og «overlapper» mindre med dengue sammenlignet med andre regioner av E-proteinet. Derfor brukes EDIII aktivt i design av protein-, nanopartikkel- og vektorvaksiner, i håp om å oppnå en svært spesifikk nøytraliserende respons med lavere risiko for ADE.

For å «øke» immunogenisiteten til slike punktmål uten unødvendige tilsetningsstoffer, brukes ofte viruslignende partikler (VLP-er). De imiterer virusets størrelse og geometri, gjentar epitoper gjentatte ganger og regelmessig, drenerer godt inn i lymfeknutene og aktiverer B-celler effektivt. Bakteriofagbaserte plattformer (for eksempel Qβ) tillater kjemisk binding av domener som EDIII til overflaten av «tomme» kapsider – resultatet er et kompakt, trygt «pinnsvin» uten genetisk materiale, som ofte fungerer som et «selvadjuvans». Denne tilnærmingen har allerede en lang historie i prekliniske studier og en rekke registrerte VLP-vaksiner mot andre infeksjoner.

Hvorfor er dette viktig?

Zika er fortsatt en trussel primært mot gravide kvinner: viruset infiserer morkaken og fosterets nevrale forløperceller, noe som øker risikoen for medfødt Zika-syndrom med mikrocefali og alvorlige utviklingshemminger. I sædvæske kan viruset overleve i flere måneder og dermed støtte seksuell overføring. Til tross for mange års arbeid finnes det fortsatt ingen godkjente vaksiner. I tillegg må enhver løsning være så trygg som mulig på bakgrunn av det kjente problemet med ADE i beslektede flavivirus (f.eks. denguefeber). Den nye kandidaten adresserer begge utfordringene: den retter seg mot EDIII (et mer typespesifikt mål) og krever ikke eksterne adjuvanser, noe som forenkler formuleringen og potensielt reduserer risikoen.

Hvordan vaksinen virker (og hvorfor fokuset er på EDIII og VLP-er)

Konstruksjonen er en «pinnsvin»-nanopartikkel: EDIII-mål blir kjemisk «sydd» på det ikosaedriske Qβ-rammeverket (≈27 nm), og den resulterende sfæren vokser til ≈47 nm – akkurat passe for immunsystemets «smak». VLP-er gjentar epitoper gjentatte ganger og regelmessig, aktiverer B-celler direkte og blir lett «fanget» av antigenpresenterende celler, noe som totalt sett akselererer IgG-produksjonen og kvaliteten på den sekundære responsen. EDIII i seg selv ble oppnådd i E. coli og kryssbundet til VLP-er ved bruk av standard linkere (SMPH/SATA) – uten viralt RNA og uten levende virus. Denne designen er både immunogen og trygg.

Hva eksperimentene viste: immunogenisitet og beskyttelse – steg for steg

I en serie på seks uavhengige eksperimenter testet forfatterne både immunresponsen (villtype C57BL/6-stamme) og reell beskyttelse under infeksjon (sensitiv G129-modell med mangel på type I interferonreseptor). Regimet var prime + booster etter 21 dager; doser på 20 eller 50 μg EDIII-QβVLP.

• Humoral respons. Etter to vaksinasjoner undertrykte nøytraliserende antistofftitre den cytopatiske effekten av ZIKV hos de fleste mus ved en fortynning på ≈1:80; protein EDIII alene uten å "lande" på VLP-er produserte ikke slike antistoffer. IgG2b/IgG1-forholdet skiftet mot Th1, noe som er karakteristisk for den antivirale profilen.
• Cellulær respons. I milten til vaksinerte dyr økte utskillelsen av IFN-γ og TNF-α, andelen effektor-T-celler (CD38^høy, CD62L^lav) økte, og populasjonen av CD4+ TNF-α+ / IL-2+ økte i fravær av «allergenisk» IL-4.
• Beskyttelse av organer under infeksjon. To uker etter boosterdose ble G129-mus infisert med 10^5 PFU av den brasilianske ZIKV-stammen. Kontrollgruppen viste vekttap, høye virustitere i lever, nyrer, eggstokker og spesielt i hjernen; histologi viste nekrose og mikroblødninger i cortex og mellomhjernen. Vaksinerte dyr opprettholdt vekten sin, virusnivåene i organene var knapt påviselige, og hjernen så ut som hos friske dyr. Hos hanner forhindret vaksinen testikkelatrofi, og bevarte størrelsen, vekten og den normale arkitekturen til sædkanaler.

Hva gjør denne tilnærmingen annerledes enn tidligere?

• Smal målretting snarere enn "helkonvolutt" EDIII er valgt for å fange opp nøytraliserende og typespesifikke antistoffer og redusere involveringen av "kryssningsepitoper" som teoretisk sett kan bidra til ADE.
• Selvadjuvanserende plattform. Qβ-VLP-er fungerer i seg selv «som et adjuvans», noe som eliminerer behovet for ytterligere tilsetningsstoffer – pluss enkel bioteknologisk produksjon (EDIII fra E. coli, kjemisk konjugering).
• Organbeskyttelse som et endepunkt. Forfatterne så ikke bare på titere, men også på funksjonelle utfall – hjerne- og testikkelhistologi, noe som er viktig spesielt for Zika-patogenesen.

Hvor er forsiktigheten?

Dette er en preklinisk studie på mus. G129-modellen er overfølsom for viruset og er ikke identisk med mennesker; dosene og vaksinasjonsintervallene er eksperimentelle. Nøytraliseringstiteren ( CPE-VNT ~1:80 ) er en god retningslinje for mus, men den kan ikke overføres direkte til å forutsi beskyttelse hos mennesker. Selv om valget av EDIII er ment å redusere risikoen for ADE, vil kun preklinisk testing på flere nivåer (inkludert ikke-menneskelige primater) og kliniske faser til slutt avgjøre spørsmålet.

Hva er det neste logiske for forfattere og regulatorer å gjøre?

• Utvid preklinisk: test sikkerhet/effekt i drektighetsmodeller og primater; finjuster dosering og tidsplan; test bredde av stamme og beskyttelsesvarighet.
• Sammenlign plattformer: naken EDIII, EDIII-VLP-er, mRNA-EDIII, direkte sammenlignende vektorløsninger for nøytralisering, T-cellerespons og organpatologi.
• Overvåking: i forbindelse med sporadiske utbrudd (India, Brasil) er prioriteten fase I-beredskap hos voksne, etterfulgt av forsiktig utvidelse til sårbare grupper.

En rask guide: Hva er VLP-vaksiner og hvorfor er de elsket?

• Intet genom – ingen risiko for replikasjon. VLP-er etterligner virusets form, men er tomme inni.
• Flere "utstillinger" av epitoper. Signalrepetisjon forsterker B-celleutløsning.
• Størrelsen er «passende» for lymfesystemet. Partikler på ≈20–100 nm trenger effektivt inn i lymfeknutene og møter T-follikulære celler.
• Fleksibel kjemi. Ulike antigener kan henges på samme «rammeverk» – praktisk for plattformutvikling.

Kontekst: Hvorfor kappløpet om en Zika-vaksine ikke er over

Selv utenom store epidemier har ikke Zika forsvunnet: antallet mennesker i risikosoner er i milliarder, Aedes-bærere utvider sitt utbredelsesområde, overføring er mulig ikke bare gjennom mygg, men også vertikalt/seksuelt/gjennom blod. Smitte under graviditet kan føre til alvorlige utviklingsdefekter – fra mikrocefali til kognitiv svikt – noe som gjør vaksinen til et reproduktivt helseproblem.

Forskningskilde: Côrtes N. et al. En VLP-basert vaksine beskytter mot Zika-virusinfeksjon og forhindrer hjerne- og testikkelskade. npj Vaccines, 27. mai 2025 (bind 10, artikkel 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4