Forståelsen av oksidativt stress' rolle i patogenesen ved Alzheimers sykdom

Antallet mennesker som lider av Alzheimers sykdom (AD) kan nå 100 millioner innen 2050, men det finnes fortsatt ingen effektiv behandling for sykdommen. Ledende forskere fra hele verden har vurdert hvordan oksidativt stress (OS) kan forårsake AD og gjennomgått potensielle terapeutiske mål og nevrobeskyttende legemidler for å bekjempe sykdommen i en samling artikler i et spesialnummer av Journal of Alzheimer's Disease, utgitt av IOS Press.

Kjennetegn ved Alzheimers sykdom

Alzheimers sykdom er den vanligste formen for demens, og påvirker områder i hjernen som er ansvarlige for tenkning, hukommelse og språk. Det er den ledende årsaken til uførhet hos personer over 65 år og er blant de 10 vanligste dødsårsakene i USA. Alzheimers sykdom er karakterisert ved unormal avsetning av amyloid beta-peptid og intracellulær akkumulering av nevrofibrillære floker av hyperfosforylert tau-protein. Selv om diagnosen av Alzheimers sykdom har blitt betydelig forbedret, er den eksakte årsaken til sykdommen fortsatt ukjent. Viktige utfordringer inkluderer å undersøke faktorer utover de to dominerende hypotesene om amyloid beta-avsetning og tau-fosforylering.

Hypotese om oksidativt stress

Det spekuleres i om andre faktorer kan være involvert i sykdommen, og en av disse er OS, en prosess assosiert med en ubalanse mellom antioksidanter og oksidanter. OS-hypotesen antyder at hjernen forblir multifunksjonell så lenge de "frie radikalene" som produseres av ulike biokjemiske reaksjoner i hjernen nøytraliseres av antioksidanter.

Redaktør for spesialnummeret, Pravat K. Mandal, PhD, forsker og tidligere direktør for National Brain Research Centre i Gurgaon, India, og professor emeritus ved Florey Institute of Neuroscience and Mental Health i Melbourne, Australia, forklarer: «OS-hypotesen ble fremmet for mer enn et kvart århundre siden. Nylig har forskere vist fornyet interesse for å utforske de potensielle fordelene ved OS-nøytralisering, noe som har ført til utformingen av en rekke studier for å teste effektene. Så lenge det er en balanse mellom prooksidante molekyler og antioksidanter, forblir hjernen multifunksjonell og sunn. Selv om det finnes flere slike antioksidanter, har glutation (GSH) fått betydelig oppmerksomhet.»

Analyse av kliniske studier viser at signifikant reduksjon i hippocampale GSH-nivåer forårsaker tidlig debut av AD før amyloid beta-avsetning og tau-proteinfosforylering, noe som støttes av studier i transgene dyremodeller.

Hovedresultater og forskningsutsikter

Spesialutgaven inneholder 12 oversikter og forskningsartikler om OS- og AD-forskning fra flere internasjonalt anerkjente laboratorier. Viktige funn inkluderer:

• En reduksjon i risikoen for å utvikle astma er assosiert med inntak av antioksidanttilskudd gjennom kosten.
• Tilskudd med GSH, som består av aminosyrene glysin, cystein og glutaminsyre, kan være nevrobeskyttende og redusere amyloid beta-avsetning eller tau-proteinfosforylering.
• Signifikant forbedring i arbeidshukommelsen i dyremodeller av indusert demens med Marrubium vulgare-ekstrakt antyder dens effekter på hukommelsesretensjon.
• Å opprettholde mangfold i legemiddelutvikling for AD-forskning er viktig for å forbedre informasjonsflyten fra randomiserte kliniske studier.

Kombinasjonsbehandling

En studie undersøker den nevrobeskyttende effekten av kombinasjonsbehandling med epigallocatechin 3-gallat (EGCG) og melatonin (MT) ved familiær Alzheimers sykdom. I en tredimensjonal in vitro-modell av en sjelden familiær form for Alzheimers sykdom med en mutasjon i presenilin-1-genet, var kombinasjonen av EGCG og MT mer effektiv i å redusere patologiske markører sammenlignet med individuelle behandlinger.

Konklusjon

Dr. Mandal understreker at OS-hypotesen i Alzheimers-forskning fortjener anerkjennelse, noe som kan veilede legemiddelutvikling for effektivt å redusere OS og bevare kognitiv funksjon. Oppdagelsen av OS som en forløper til amyloid beta- og tau-avsetning plasserer det i sentrum for effektive terapeutiske intervensjoner, noe som utforskes i dette emnet.