Systematisk analyse av MUTYH-genvariasjoner bidrar til å vurdere risikoen for tykktarmskreft mer nøyaktig

Gener går i arv fra foreldre og bestemmer egenskaper som øyenfarge og høyde, samt risikoen for visse sykdommer.

Selv om kreftassosierte gener som BRCA1 og TP53 er relativt kjente, faller de fleste variantene inn under en generell kategori kjent som varianter med usikker klinisk betydning.

For tiden har en person med familiehistorie bare en begrenset mulighet til å bruke sine genetiske screeningsdata til å bestemme risikoen for de fleste sykdommer.

En fersk studie fra laboratoriet til Jacob Kitzman ved University of Michigan Medical School avslører nye ledetråder om risikoen forbundet med varianter i et gen knyttet til tykktarmskreft kalt MUTYH, hvis normale funksjon er å reparere DNA. Artikkelen er publisert i The American Journal of Human Genetics.

Varianter i MUTYH kan forårsake unormale utvekster i kroppen, spesielt i tykktarmen, noe som øker risikoen for dødelig tykktarmskreft.

Disse variantene er også ganske vanlige: opptil én av hver 50 personer i USA bærer risikovarianter av dette genet.

«Det er veldig viktig å identifisere den delen av mennesker som har en arvelig familiær risikofaktor, fordi forebygging kan være livreddende for dem», sa Kitzman, førsteamanuensis i human genetikk.

Ikke alle varianter, eller mutasjoner, er like.

Nonsensvarianter er de som «knuser» genet, mens synonyme varianter ikke har noen effekt og er godartede.

Såkalte missense-varianter oppstår når en endring i DNA-sekvensen resulterer i at et annet protein blir produsert.

For å studere disse variantene, i stedet for å lage celle- eller dyremodeller med én variant om gangen og studere eventuelle funksjonelle endringer, brukte teamet en blandet modell, og skapte alle mulige MUTYH-varianter og dannet et bibliotek på 10 941 varianter.

Deretter brukte de en DNA-reparasjonssystemreporter for å systematisk måle funksjonen til hver variant.

«I bunn og grunn satte vi inn en oksidativ skadesensor i cellene som lyser grønt hvis reparasjonen går bra, og ikke lyser grønt hvis reparasjonsfunksjonen er svekket», forklarte Kitzman.

Deretter delte de cellene inn i to kategorier: funksjonelle og ikke-funksjonelle.

Ved hjelp av denne metoden klarte de å skille tydelig nonsensvarianter fra synonyme (stille) varianter.

De karakteriserte også en rekke missense-varianter som falt i mellomområdet med effekter som lå på et kontinuum av funksjonalitet.

De bekreftet videre den kliniske betydningen av disse MUTYH-mutasjonene ved å sammenligne dem med ClinVar-databasen til National Center for Biotechnology Information (NCBI), som inneholder varianter oppdaget gjennom genetisk testing og gjennomgått av klinikere.

«Det viste seg at noen av mutasjonene i MUTYH er vanlige i menneskelige populasjoner, og patogeniteten deres ble perfekt fanget opp av testen vår», sa Kitzman.

For eksempel tilsvarer én variant i det mellomliggende området en klinisk variant kjent for sin senere debut og mildere form for polyputvikling.

I tillegg til å gi mer bevis på hva varianter med usikker betydning faktisk betyr, bemerker Kitzman at denne typen funksjonell analyse kan hjelpe folk med å ta mer informerte beslutninger om sykdomsforebygging basert på deres genetiske informasjon.

«Gentesting blir mer og mer vanlig, og selv om vi kan lese bokstaver i en bok, vet vi ikke hvordan vi skal gjøre dem om til ord og setninger og hvordan vi skal forstå hva disse setningene betyr», sa Kitzman.

«Vi må fortsette å finansiere grunnleggende vitenskapelig forskning for å realisere reelle fordeler, som for eksempel evnen til å tolke kreftrisiko fra resultater fra genetiske tester, noe som kan føre til livreddende forebygging.»