Statiner for kolorektal kreft: Hvordan 'kolesterol'-legemidler undertrykker Wnt/β-catenin-banen og krymper svulster

Forskerne viste at konvensjonelle statiner (primært simvastatin) undertrykker den viktigste onkogene Wnt/β-catenin-signalveien i modeller av kolorektal kreft, forskyver balansen mellom SATB1/SATB2-proteiner mot en mindre aggressiv fenotype og reduserer tumormasse hos mus uten merkbare bivirkninger. Arbeidet ble publisert i Oncotarget.

Bakgrunn

• Hvorfor målet er Wnt/β-catenin-signalveien. De aller fleste CRC-er er karakterisert ved aktivering av Wnt-signalering; i mer enn ~80 % av tilfellene er det mutasjoner i APC, og sjeldnere i CTNNB1 og andre. Det er Wnt som utløser adenomatose og støtter ondartet vekst, men direkte blokkering av den fører ofte til toksisitet.
• Problemet med direkte Wnt-hemmere: Legemidler i PORCN-hemmerklassen (f.eks. WNT974/LGK974) har vist seg å forårsake bentap i prekliniske og tidlige kliniske studier, en av flaskehalsene for langtidsbehandling. Dette presser på for skånsommere, «indirekte» måter å dempe Wnt på.
• Hvorfor statiner – logikken bak reposisjonering. Statiner blokkerer mevalonatveien (HMG-CoA-reduktase) og reduserer dermed syntesen av isoprenoider som er nødvendige for prenylering av Ras/Rho og en rekke onkogene kaskader. Det er samlet mye data om de «antionkogene» effektene av statiner i celler og dyr. Men kliniske metaanalyser av den totale kreftrisikoen gir tvetydige resultater – ytterligere mekanistisk arbeid var nødvendig.
• Kobling til «spesielle» kromatinregulatorer. Ved CRC oppfører SATB1- og SATB2-proteiner seg på motsatt måte: SATB1 er assosiert med invasjon og dårligere prognose, mens SATB2 er assosiert med et gunstigere forløp og fungerer som en diagnostisk/prognostisk markør. Samtidig krysser SATB1 funksjonelt med β-katenin og danner en «nærings»-transkripsjonsløkke. Dette gjør Wnt ↔ SATB1/SATB2-aksen attraktiv for intervensjon.
• Hva tilfører egentlig denne artikkelen? Forfatterne viste i celler, 3D-sfæroider og mus at statiner reduserer nivåene av kjerneproteiner i Wnt-signalveien (inkludert β-katenin), samtidig som de undertrykker SATB1 og endrer fenotypen til en mindre aggressiv en. Effekten er reversibel ved å tilsette mevalonat, noe som indikerer en årsakssammenheng for mevalonatsignalveien. Denne «indirekte» anti-Wnt-mekanismen er akkurat det som trengs, gitt begrensningene til direkte Wnt-hemmere.

Hva gjorde de?

Et team fra India utførte en «multi-omisk» analyse av statins virkning i en modell for kolorektal kreft (CRC): lipidomikk + transkriptomikk + proteomikk på cellelinjer (HCT15, HCT116, HT29), 3D-sfæroider og in vivo-eksperimenter på mus. Hovedinteressen er effekten på Wnt/β-catenin-signalveien og de tilhørende kromatinregulatorene SATB1/SATB2. For cellulære tester ble simvastatin hovedsakelig brukt (vanligvis 10 μM), i dyreforsøk - simvastatin og rosuvastatin.

Viktige resultater

• Wnt-signalering er dempet på proteinnivå. RNA-sekvensering viser nesten ingen signifikante endringer i Wnt-kjernegener, men proteomikk viser et fall i nivåene av β-catenin, YAP, AXIN2, TCF4 og andre aktører, mens housekeeping-proteiner (aktin, GAPDH) er uendret. Dette peker på post-transkripsjonell undertrykkelse av signalveien.
• SATB1 ned, SATB2 opp/ingen signifikant endring. Immunoblots viser en nedgang i onkogen SATB1 og en trend mot en økning i SATB2, noe som stemmer overens med et «skifte» fra en mesenkymal til en mer epitelial tilstand (EMT → MET) i 3D-sfæroider.
• Effekten er virkelig «statinlignende». Tilsetning av mevalonat (omgår HMG-CoA-reduktase-blokkeringen) gjenoppretter β-katenin- og SATB1-nivåene – en klar indikasjon på at den viktigste virkningen er via mevalonatveien.
• I levende modeller er svulster redusert. Hos NOD-SCID-mus med subkutant injiserte CRC-celler resulterte behandling med simvastatin eller rosuvastatin i en signifikant reduksjon i tumorbyrden; parallelt ble SATB1 redusert i svulster. Forfatterne bemerker fraværet av signifikante bivirkninger.

Hvorfor er dette viktig?

Wnt/β-catenin-signalveien er «tenningen» for adenomer og CRC-progresjon, men direkte hemmere av signalveiens kjerne er toksiske/vanskelige å implementere. Statiner, allerede kjente og billige legemidler, er kandidater for reposisjonering her: de treffer indirekte Wnt, reduserer SATB1 (assosiert med dårlig prognose) og danner sammen en antitumorfenotype. Dette sammenfaller med tesene i tidsskriftets pressemelding om potensialet til statiner som et tillegg til eksisterende behandling og potensielt til primære/sekundære forebyggingsstrategier i risikogrupper.

Viktige detaljer og forbehold

• Dette er fortsatt preklinisk. Vi snakker om cellemodeller og mus; det er for tidlig å anvende funnene på pasienter. Randomiserte kliniske studier med surrogat- og «harde» utfall er nødvendig.
• Dosering og farmakologi. Artikkelen drøfter at in vitro-sammenligningen av 10 μM og in vivo 40 mg/kg (for simvastatin) ikke er direkte overførbar: levermetabolisme, distribusjon og proteinbinding reduserer den tilgjengelige konsentrasjonen. Dette er viktig å vurdere før klinisk oversettelse.
• Er ikke alle statiner like? Effekter er vist for simvastatin og rosuvastatin; forskjeller innenfor klassen er mulige (lipofilisitet, vevspenetrasjon). Dette er en egen oppgave for fremtidig forskning.

Hva skjer nå?

Forfatterne foreslår å teste kombinasjoner av statiner med cellegift-/målrettet terapi for CRC, validere SATB1/SATB2 som responsmarkører, og teste om «anti-Wnt»-effekten er bevart hos pasienter med forskjellige mutasjonsprofiler (APC, CTNNB1, etc.). Hvis signalene bekreftes, vil onkologer ha et tilgjengelig verktøy for å forbedre standardregimer.

Kilde: Tripathi S. et al. Statiner viser antitumorpotensial ved å modulere Wnt/β-catenin-signalering i kolorektal kreft. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755