Semaglutid reduserer hjerterisikoen hos overvektige og fete personer uten diabetes

Nylig ble en studie publisert i tidsskriftet Diabetes Care der en gruppe forskere vurderte de kardiovaskulære effektene av semaglutid i henhold til baseline-nivåer av glykert hemoglobin (HbA1c) og endringer i HbA1c-nivåer i en forhåndsspesifisert analyse, Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity (SELECT).

Økt forekomst av kardiovaskulære hendelser observeres under overgangen fra normoglykemi til diabetes, der høye fastende glukosenivåer og dysglykemi er uavhengige prediktorer for negative utfall. Høye glukosenivåer bidrar til utvikling av koronar arteriesykdom, perifer arteriell sykdom, hjerneslag og hjertesvikt. Å senke glukosenivåene innenfor målområdet er viktig for å redusere kardiovaskulær risiko. Selv om livsstilsendringer, metformin og tiazolidindioner forbedrer risikofaktorene, har de ikke redusert forekomsten av kardiovaskulære hendelser hos prediabetes. Glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonister og natrium-glukose-kotransporter 2-hemmere (SGLT2i) har redusert forekomsten av kardiovaskulære hendelser hos pasienter med type 2 diabetes og kardiovaskulær sykdom gjennom mekanismer som inkluderer reduksjon av betennelse og forbedring av risikofaktorer. Ytterligere studier er nødvendige for å forstå mekanismene og effektiviteten i ulike glykemiske populasjoner.

SELECT-studien var en multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert evaluering av effektene av ukentlig 2,4 mg semaglutid sammenlignet med placebo på kardiovaskulære hendelser hos personer med kardiovaskulær sykdom og som var overvektige eller fete uten diabetes. Studien ble godkjent av regulatoriske og etiske myndigheter. Deltakerne måtte være minst 45 år gamle, ha en kroppsmasseindeks (BMI) på 27 kg/m² eller høyere, og ha etablert kardiovaskulær sykdom. Pasienter med eksisterende diabetes, høyt HbA1c, nylig bruk av antidiabetika, alvorlig hjertesvikt, nyresvikt, nylige kardiovaskulære hendelser eller planlagt revaskularisering ble ekskludert.

Deltakerne ble randomisert til å få semaglutid eller placebo, med dosen gradvis økende til 2,4 mg. HbA1c-nivåene ble målt ved baseline, uke 20 og årlig, kategorisert i henhold til anbefalingene fra American Diabetes Association (ADA) og International Diabetes Advisory Committee.

Studien inkluderte 17 604 deltakere, hvorav 8803 fikk semaglutid og 8801 fikk placebo. Deltakerne var jevnt fordelt på baseline HbA1c-undergrupper: 33,5 % hadde en HbA1c <5,7 %, 34,6 % hadde en HbA1c på 5,7 % til <6,0 %, og 31,9 % hadde en HbA1c på 6,0 % til <6,5 %. Baseline-karakteristikkene var like på tvers av behandlingsgruppene innenfor hver HbA1c-undergruppe. Deltakere med høyere baseline HbA1c-nivåer hadde høyere alder, høyere BMI og midjeomkrets, og hadde større sannsynlighet for å ha kronisk hjertesvikt, hypertensjon og fettleversykdom. De hadde også større sannsynlighet for å ta lipidsenkende legemidler, diuretika og antitrombotiske midler.

Gjennomsnittlig oppfølgingsvarighet og eksponering for semaglutid eller placebo var sammenlignbar på tvers av HbA1c-gruppene. Semaglutid reduserte oddsen for MACE (alvorlige uønskede kardiovaskulære hendelser), uten signifikante forskjeller mellom HbA1c-undergruppene. Hazard ratioene for MACE var henholdsvis 0,82, 0,77 og 0,81 for henholdsvis de laveste og høyeste HbA1c-undergruppene. Cox-regresjon viste ingen trend i behandlingseffekt ved baseline HbA1c-nivå. Reduksjonen i kardiovaskulære hendelser var konsistent på tvers av alle endepunkter, inkludert utvidet MACE, individuelle MACE-komponenter, koronar revaskularisering, hjertesvikt, sykehusinnleggelser og besøk på akuttmottaket for hjertesvikt.

Reduksjonen i total dødelighet var signifikant i undergruppen med høyest HbA1c ved baseline (6,0 % til <6,5 %), med en hazard ratio på 0,64. Prosentandelen kardiovaskulære hendelser var høyest totalt sett i undergruppen med høyest HbA1c i begge behandlingsgruppene. For eksempel forekom MACE hos 7,7 %, 7,8 % og 8,5 % av placebobehandlede deltakere og 6,4 %, 6,1 % og 7,0 % av semaglutidbehandlede deltakere, i undergruppene med henholdsvis lavest og høyest HbA1c. Selv om den relative reduksjonen i hendelser var konsistent, var den absolutte forskjellen større for de med høyere HbA1c ved baseline.

Sensitivitetsanalyser ved bruk av den behandlingsbaserte tilnærmingen viste lignende, om enn sterkere, resultater. Interaksjonen for total dødelighet mellom HbA1c-undergruppene var ikke signifikant i den behandlingsbaserte analysen. Det var ingen signifikant interaksjon i behandlingseffekten mellom undergruppene med HbA1c-endring. Hazard ratioene for MACE var 0,83 for forbedret HbA1c, 0,84 for uendret HbA1c og 0,55 for forverret HbA1c i analysen innenfor studien. I den behandlingsbaserte analysen var hazard ratioene henholdsvis 0,79, 0,71 og 0,27. Totalt sett opplevde 54 % av deltakerne som fikk semaglutid en reduksjon i HbA1c på minst 0,3 prosentpoeng, mens 86 % av deltakerne som fikk placebo ikke opplevde en signifikant endring i HbA1c, noe som begrenser analysens styrke på grunn av skjevfordeling og lite antall hendelser i noen undergrupper.

I SELECT-studien reduserte semaglutid risikoen for kardiovaskulære hendelser hos overvektige eller fete personer med eksisterende kardiovaskulær sykdom, uavhengig av HbA1c ved baseline. Hendelsesraten var lavere hos normoglykemiske deltakere, men den relative risikoreduksjonen var konsistent på tvers av HbA1c-gruppene. Endringer i HbA1c førte ikke til reduksjoner i kardiovaskulære hendelser. Fordelene med semaglutid er sannsynligvis relatert til dets pleiotrope effekter, som vekttap og forbedringer i kardiovaskulære risikofaktorer, utover glukosereduksjon. Disse resultatene tyder på at de kardiovaskulære fordelene med semaglutid strekker seg over det glykemiske spekteret, inkludert personer med normal HbA1c og uten signifikante forbedringer i HbA1c.