Nanomateriale som etterligner proteiner kan behandle nevrodegenerative sykdommer

Et nytt nanomateriale som etterligner proteiners oppførsel kan være en effektiv behandling for Alzheimers og andre nevrodegenerative sykdommer. Nanomaterialet endrer samspillet mellom to viktige proteiner i hjerneceller, noe som kan ha en kraftig terapeutisk effekt.

De innovative resultatene, som nylig ble publisert i tidsskriftet Advanced Materials, ble muliggjort av et samarbeid mellom forskere fra University of Wisconsin-Madison og nanomaterialingeniører fra Northwestern University.

Arbeidet fokuserer på å endre samspillet mellom to proteiner som antas å være involvert i utviklingen av sykdommer som Alzheimers, Parkinsons og amyotrofisk lateralsklerose (ALS).

Det første proteinet kalles Nrf2, som er en spesifikk type protein kalt en transkripsjonsfaktor som slår gener av og på inne i celler.

En av de viktige funksjonene til Nrf2 er dens antioksidanteffekt. Selv om ulike nevrodegenerative sykdommer oppstår fra ulike patologiske prosesser, er de forent av den toksiske effekten av oksidativt stress på nevroner og andre nerveceller. Nrf2 bekjemper dette giftige stresset i hjerneceller og bidrar til å forhindre utvikling av sykdommer.

Professor Jeffrey Johnson ved University of Wisconsin-Madison School of Pharmacy og hans kone, Delinda Johnson, en seniorforsker ved samme fakultet, har i flere tiår studert Nrf2 som et lovende mål for behandling av nevrodegenerative sykdommer. I 2022 oppdaget Johnson-familien og kollegene deres at økt Nrf2-aktivitet i en spesifikk type hjernecelle, astrocytter, bidrar til å beskytte nevroner i musemodeller av Alzheimers sykdom, noe som fører til betydelig redusert hukommelsestap.

Mens tidligere forskning antydet at økt Nrf2-aktivitet kunne være grunnlaget for behandling av Alzheimers sykdom, har forskere hatt problemer med å effektivt målrette proteinet i hjernen.

«Det er vanskelig å få medisiner inn i hjernen, men det har også vært veldig vanskelig å finne medisiner som aktiverer Nrf2 uten mange bivirkninger», sier Jeffrey Johnson.

Nå har et nytt nanomateriale kommet. Det syntetiske materialet, kjent som en proteinlignende polymer (PLP), er designet for å binde seg til proteiner som om det var et protein i seg selv. Denne nanoskala-etterligningen ble laget av et team ledet av Nathan Giannenchi, professor i kjemi ved Northwestern University og medlem av universitetets International Nanoscience Institute.

Giannecchi har utviklet flere PLP-er for å målrette forskjellige proteiner. Denne spesifikke PLP-en er utviklet for å endre samspillet mellom Nrf2 og et annet protein kalt Keap1. Samspillet mellom disse proteinene, eller signalveien, er et velkjent mål for behandling av mange tilstander fordi Keap1 kontrollerer når Nrf2 reagerer på og bekjemper oksidativt stress. Under normale forhold er Keap1 og Nrf2 assosiert, men når Keap1 er stresset, frigjør den Nrf2 for å utføre sin antioksidantfunksjon.

«Det var akkurat i løpet av en samtale at Nathan og kollegene hans i Grove Biopharma, en oppstartsbedrift som fokuserer på terapeutisk målretting av proteininteraksjoner, nevnte for Robert at de planla å målrette Nrf2», sier Johnson. «Og Robert sa: 'Hvis du skal gjøre det, bør du ringe Jeff Johnson.'»

Snart diskuterte Johnson og Giannenchi muligheten for at laboratoriet ved University of Wisconsin-Madison kunne levere hjernecellene til musemodeller som trengs for å teste Giannenchis nanomateriale.

Jeffrey Johnson sier at han i utgangspunktet var noe skeptisk til PLP-tilnærmingen, gitt hans manglende kjennskap til den og den generelle vanskeligheten med å målrette proteiner presist i hjerneceller.

«Men så kom en av Nathans elever hit og brukte det på mobilene våre, og jammen fungerte det veldig bra», sier han. «Så fordypet vi oss virkelig i det.»

Studien fant at Giannecchis PLP var svært effektiv til å binde seg til Keap1, noe som frigjorde Nrf2 til å akkumulere seg i cellekjerner og dermed forbedret antioksidantfunksjonen. Viktigere er det at den gjorde dette uten å forårsake uønskede bivirkninger som forstyrrer andre Nrf2-aktiveringsstrategier.

Selv om dette arbeidet ble gjort på celler i kultur, planlegger Johnson og Giannecchi nå å gjennomføre lignende studier på musemodeller av nevrodegenerative sykdommer, en forskningslinje de ikke hadde forventet å forfølge, men som de nå er begeistret for å forfølge.

«Vi har ikke ekspertisen til å lage biomaterialer», sier Delinda Johnson. «Så det å få dette fra Northwestern og deretter videreutvikle den biologiske siden her ved University of Wisconsin viser at denne typen samarbeid er veldig viktig.»