Ny mRNA-basert terapi viser lovende resultater for hjerteregenerering etter hjerteinfarkt

Hjerteinfarkt er fortsatt en av de viktigste årsakene til død og uførhet over hele verden. Det pågående tapet av hjertemuskelceller – kardiomyocytter – og hjertets begrensede evne til å regenerere fører ofte til kronisk hjertesvikt. Nåværende behandlingsstrategier håndterer symptomene, men reverserer ikke den underliggende skaden.

Nå har forskere ved Temple Universitys Lewis Katz School of Medicine identifisert en ny strategi som kan bidra til å reparere skadet hjertevev ved å reaktivere en viktig utviklingsgenmarkør.

I en studie publisert i tidsskriftet Theranostics beskriver et tverrfaglig team ledet av Dr. Raj Kishore, Laura H. Carnell-professor, Vera J. Goodfriend-leder i kardiovaskulær vitenskap og medlem av Temples Center for Discovery in Aging and Cardiovascular Disease, hvordan PSAT1-genet, levert ved hjelp av syntetisk modifisert messenger-RNA (modRNA), kan stimulere reparasjon av hjertemuskelen og forbedre hjertefunksjonen etter et hjerteinfarkt.

Denne studien representerer et viktig skritt fremover i utviklingen av regenerative behandlinger for koronar hjertesykdom.

«PSAT1 er et gen som er høyt uttrykt tidlig i utviklingen, men som blir praktisk talt inaktivt i voksenhjertet», sa Dr. Kishore. «Vi ønsket å undersøke om reaktivering av dette genet i voksenhjertevev kunne fremme regenerering etter skade.»

For å teste denne hypotesen syntetiserte forskerne PSAT1-modRNA og injiserte det direkte i hjertene til voksne mus umiddelbart etter et hjerteinfarkt. Målet var å vekke regenerative signalveier – spesielt de som er relatert til celleoverlevelse, proliferasjon og angiogenese – som er aktive under utvikling, men sovende hos voksne.

Resultatene var imponerende. Mus som fikk PSAT1-modRNA viste signifikant økning i kardiomyocyttproliferasjon, redusert arrdannelse i vevet, forbedret dannelse av blodkar og betydelig forbedret hjertefunksjon og overlevelse sammenlignet med kontrollgruppen.

Mekanisk sett ble det vist at PSAT1 aktiverer serinsynteseveien (SSP), et viktig metabolsk nettverk involvert i nukleotidsyntese og cellulær stressresistens. SSP-aktivering resulterte i redusert oksidativt stress og DNA-skade, nøkkelfaktorer i kardiomyocyttdød etter infarkt.

Videre undersøkelser viste at PSAT1 er transkripsjonelt regulert av YAP1, en kjent driver for regenerativ signalering. PSAT1 fremmer igjen den nukleære translokasjonen av β-katenin, et protein som er kritisk for re-entry i kardiomyocyttcellesyklusen. Viktigere er det at studien også viste at hemming av SSP opphevet de gunstige effektene av PSAT1, noe som fremhever den sentrale rollen til denne signalveien i hjertereparasjon.

«Resultatene våre indikerer at PSAT1 er en hovedregulator av hjertereparasjon etter skade», forklarte Dr. Kishore. «Aktivering av PSAT1 av modRNA muliggjør regenerative programmer i hjertet som normalt ikke er tilgjengelige i voksent vev.»

Studiens implikasjoner er brede. modRNA-teknologi, som nylig har transformert vaksineutviklingen, gir en fleksibel og effektiv plattform for å levere gener som PSAT1 med høy spesifisitet og begrensede bivirkninger. I tillegg, i motsetning til viral genterapi, integreres ikke modRNA i genomet, noe som reduserer risikoen for langsiktige komplikasjoner.

«Denne studien åpner et nytt terapeutisk perspektiv for koronar arteriesykdom», sa dr. Kishore. «Den åpner døren for videre forskning på mRNA-strategier for å regenerere skadede organer.»

Deretter planlegger forskerne å evaluere sikkerheten, holdbarheten og optimaliseringen av levering av PSAT1-basert terapi i store dyremodeller. De tar også sikte på å forbedre kontrollen over tidspunktet og lokaliseringen av genuttrykk, som er nøkkelen til klinisk anvendelse.

«Selv om dette arbeidet er i den prekliniske fasen, representerer det et transformerende skritt mot en behandling som ikke bare behandler hjertesvikt, men som også bidrar til å forebygge det ved å reparere hjertet fra innsiden og ut», la dr. Kishore til.