Ikke en bivirkning av legemidlet, men selve influensaen: en stor studie har rehabilitert oseltamivir hos barn

I to tiår har det vært en debatt om hvorvidt det antivirale legemidlet oseltamivir (Tamiflu) utløser «nevropsykiatriske hendelser» hos barn, alt fra forvirring til hallusinasjoner, eller om influensaviruset i seg selv er skyld i det. En storstilt studie fra Vanderbilt har funnet et svar: hos barn med influensa er behandling med oseltamivir assosiert med en ~50 % lavere risiko for alvorlige nevropsykiatriske hendelser, mens hos barn som tok legemidlet profylaktisk uten influensa, er risikoen ikke høyere enn ved utgangspunktet. Med andre ord er det influensaen, ikke Tamiflu, som forårsaker risikoen. Studien er publisert i JAMA Neurology.

Bakgrunn for studien

Helt siden «fugle»- og sesongutbruddene på 2000-tallet har barneleger hatt et alarmerende spørsmål: hvorfor utvikler noen barn anfall, forvirring, psykotiske episoder og brå atferdsendringer på bakgrunn av influensa – fra viruset eller fra behandlingen? Selve influensaen kan påvirke nervesystemet (feberkramper, encefalopati, postinfeksiøse psykiatriske fenomener), og risikoen er høyere ved høy feber, dehydrering og en inflammatorisk kaskade. På denne bakgrunnen kom tilfeller av nevropsykiatriske hendelser hos barn som fikk oseltamivir i offentligheten, og legemidlet fikk et rykte som potensielt «farlig for hjernen».

Farmakologisk har oseltamivir ingen åpenbare «nevropsykiatriske» mål: det er et prodrug som blokkerer viral neuraminidase, med begrenset penetrasjon gjennom blod-hjerne-barrieren ved standarddoser. Men klinisk epidemiologi kjenner effekten av «blandede indikasjoner»: mer alvorlige pasienter behandles ofte mer aktivt, noe som betyr at deres initiale risiko for komplikasjoner er høyere uavhengig av behandling. Derav dilemmaet: hvis et barn på den andre eller tredje dagen med influensa utvikler anfall eller hallusinasjoner mens de tar Tamiflu, beviser ikke dette årsakssammenheng – sykdommen og dens inflammatoriske bakgrunn kan i seg selv ha utløst hendelsen.

For å kutte slektssnuten trenger vi store, godt utformede kohorter med presis «tidsmatching»: sammenlign barn i perioder med og uten bekreftet influensa; blant de som ble syke, sammenlign de som fikk oseltamivir med de som ikke fikk det; se separat på profylaktiske kurer hos kontakter uten smitte. Harde endepunkter (sykehusinnleggelser/akuttbesøk på grunn av anfall, encefalitt, psykose, selvmordsatferd) er også viktige, i tillegg til metoder som minimerer systematiske feil (egenmonitorering hos én pasient, med hensyn til komorbiditet, alder, årstid).

Pediatrisk praksis har et desperat behov for et slikt svar: foreldre og noen leger utsetter noen ganger behandlingen på grunn av gamle «skrekkhistorier», selv om det er den tidlige undertrykkelsen av virusreplikasjon som potensielt reduserer risikoen for komplikasjoner – inkludert nevrologiske. Hvis det bevises at influensaen i seg selv bidrar mest til nevropsykiatriske hendelser hos barn, og antiviral behandling ikke øker, men reduserer denne risikoen, vil dette styrke anbefalingene for tidlig administrering og bidra til å fjerne stigmaet rundt legemidlet.

Hva ble egentlig vist

• Influensa i seg selv øker risikoen for nevrologiske og psykiatriske komplikasjoner hos barn sammenlignet med barn som ikke har hatt influensa.
• Blant personer med influensa reduserte behandling med oseltamivir risikoen for alvorlige nevropsykiatriske hendelser med omtrent halvparten sammenlignet med ingen behandling.
• Profylaktisk administrering av oseltamivir til barn uten influensa økte ikke risikoen sammenlignet med baseline.

Hvordan studien ble gjennomført

Den retrospektive kohortstudien inkluderte 692 295 barn og ungdom i alderen 5–17 år som var forsikret i Tennessee Medicaid-systemet (observasjon: 2016–2020). I løpet av observasjonsperioden ble det registrert 1230 alvorlige nevropsykiatriske hendelser (898 nevrologiske og 332 psykiatriske). «Alvorlige» hendelser inkluderte for eksempel anfall, encefalitt, bevissthetsforstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser, samt selvmordstanker eller selvskadende atferd, psykose/hallusinasjoner og alvorlige humørforstyrrelser.

• Forfatternes design og konklusjoner (PubMed-sammendrag): I influensaperioder er oseltamivir assosiert med redusert risiko for alvorlige nevropsykiatriske hendelser; resultatene støtter bruken av legemidlet for å forebygge influensakomplikasjoner.

Hvorfor det er viktig – og hva som vil endre seg i praksis

• Lindring av en langvarig frykt. I årevis hadde Tamiflu-emballasjen en «svart kant»-advarsel om mulige nevropsykiatriske effekter. Nye bevis tyder på at det er influensaen, ikke medisinen, som har skylden, og at behandlingen faktisk beskytter.
• Ikke utsett behandlingen. Ved mistanke om influensa hos et barn (spesielt fra risikogrupper), kan tidlig oppstart av oseltamivir redusere risikoen for nevrologiske/psykiatriske komplikasjoner.
• Overholdelse av anbefalinger. Forfatterne understreker: dette styrker posisjonen til fagmiljøer (inkludert AAP) når det gjelder forskrivning av antivirale midler mot influensa hos barn.

Fakta og tall verdt å huske på

• 692 295 barn i alderen 5–17 år; 4 års observasjon (2016–2020).
• 1230 alvorlige nevropsykiatriske hendelser i perioden (≈900 nevrologiske og 330 psykiatriske).
• Hos pasienter med influensa reduserer oseltamivir risikoen for slike hendelser med ~50 % sammenlignet med ingen behandling.

Konteksten for 2024/25-sesongen

Mange sentre har rapportert hyppigere og mer alvorlige nevrologiske komplikasjoner av influensa hos barn den siste sesongen (inkludert anfall og nekrotiserende encefalopati) – et annet argument for ikke å utsette antiviral behandling ved klinisk mistanke.

Nyanser og begrensninger

• Observasjonsdesign: ideelt er RCT, men her brukte de store mengder data fra den virkelige verden; gjenværende forvirring er mulig.
• Generaliserbarhet: kohorter - Tennessee Medicaid; resultatene må bekreftes i andre stater/land og forsikringspopulasjoner.
• Sjeldne hendelser ≠ null risiko: Som med alle legemidler er individuelle reaksjoner mulige; overvåking av symptomer er viktig. (Men nye data tyder på at balansen i gjennomsnitt er klart i favør av behandling.)

Hva bør foreldre gjøre?

• Kontakt barnelegen din ved første tegn på influensasymptomer – det er best å starte det innen de første 48 timene.
• Ikke avbryt behandlingen på grunn av Tamiflu «skrekkhistorier»: bevis viser beskyttende effekt på nervesystemet.
• Overvåk barnets tilstand som med enhver sykdom/medisinering (døsighet, anfall, atferd) – hvis du er bekymret, søk hjelp.

Forfatternes kommentar

Forfatterne formulerer konklusjonen sin ganske rett ut: risikokilden er influensa i seg selv, ikke oseltamivir. I deres kohort av barn med laboratorie-/klinisk bekreftelse på influensa, var oseltamivir assosiert med en omtrent 50 % lavere risiko for alvorlige nevropsykiatriske hendelser, mens profylaktisk bruk uten influensa ikke økte risikoen i forhold til baseline. Disse resultatene, sier teamet, støtter bruken av oseltamivir for å forhindre influensakomplikasjoner hos pediatriske pasienter.

Hva forfatterne fremhever separat:

• Tre observasjoner samlet støtter ikke hypotesen om «provosering» av hendelser av selve legemidlet: (1) perioder med influensa er assosiert med økt risiko; (2) under influensa er behandling assosiert med redusert risiko; (3) uten influensa øker ikke profylaktisk oseltamivir risikoen.
• Praktisk betydning: Hvis det er klinisk mistanke om influensa hos et barn, må behandlingen ikke utsettes, spesielt ikke i risikogrupper. Bekymringer om «nevropsykiatriske bivirkninger» bør ikke forstyrre rettidig administrering.
• Designbegrensninger: Dette er en observasjonsstudie, om enn på et svært stort grunnlag (≈692 000 barn; 1230 alvorlige hendelser). Gjenværende konfundering er mulig, så forfatterne etterlyser replikering i andre populasjoner. Sjeldne individuelle reaksjoner kan ikke utelukkes – klinisk observasjon er fortsatt obligatorisk.

Gruppens endelige standpunkt: «Dataene våre er i samsvar med at influensa øker risikoen for alvorlige nevropsykiatriske hendelser og at oseltamivir beskytter mot dem» – og dette bør veilede både leger og foreldre i å ta beslutninger i løpet av influensasesongen.

Konklusjon

Stordata fra den «virkelige verden» har avlivet en gammel myte: oseltamivir fremkaller ikke nevropsykiatriske hendelser hos barn – tvert imot, ved influensa reduserer det risikoen med omtrent halvparten. Dette betyr at den største faren kommer fra selve viruset, og rettidig antiviral behandling er en av de virkende måtene å redusere denne faren på.

Kilde (originalstudie): Influensa med og uten oseltamivirbehandling og nevropsykiatriske hendelser blant barn og ungdom, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995