Gammelt legemiddel, nytt immunforsvar: Benztropin «lærer» makrofager å knuse tuberkulose

Forskere har funnet en uventet antibakteriell effekt i benztropin, et veletablert legemiddel mot symptomene på Parkinsons sykdom. Det dreper ikke tuberkulosebakteriene direkte, men omkobler vertens makrofager via histamin H1-reseptoren, noe som gjør bakteriene mindre i stand til å overleve inne i cellene. Hos mus med aerosolisert tuberkulose reduserte oral benztropin bakteriemengden i lungene med opptil 70 %; i en modell av Salmonella- hudabscesser reduserte lokal injeksjon størrelsen på lesjonen med 71 % og reduserte antallet bakterier med omtrent en logaritme. Arbeidet er publisert i npj Antimicrobials and Resistance.

Bakgrunn

I 2023 registrerte WHO rundt 8,2 millioner nye diagnoser og rundt 1,25 millioner dødsfall – tuberkulose er igjen den viktigste dødsårsaken for infeksjoner. En spesiell smerte er medikamentresistente former (MDR/RR-TB), hvor behandlingen er langvarig, giftig og ofte utilgjengelig. Dette presser på for strategier som styrker vertens immunitet, i stedet for bare å ramme mykobakteriene.

• Hva er vertsrettet terapi (HDT) for tuberkulose? Dette er supplement til standardregimet som er rettet mot vertsceller: de forsterker makrofagens bakteriedrepende mekanismer, utløser autofagi/fagosomforsuring, undertrykker destruktiv betennelse og bidrar til å reparere lungevev. Fordelen er lavere risiko for resistens og en effekt på flere veier samtidig. Kandidater inkluderer metformin, statiner, imatinib, vitamin D og NSAIDs; noen har allerede nådd tidlige kliniske studier.
• Makrofag som en "slagmark". M. tuberculosis lever inne i makrofagen og blokkerer fagosomforsuring, ROS-respons og fusjon med lysosomer. Det finnes bevis for at bakterien bruker vertens histaminvei: aktivering av H1-reseptoren (HRH1) på makrofager hemmer NOX2-avhengig ROS og bremser forsuring, noe som letter Mtb-overlevelse (GRK2–p38MAPK-signalering). Dette betyr at HRH1-blokade er et logisk HDT-mål.
• Hvorfor benztropin var interessant. Det er et gammelt antiparkinsonisk legemiddel med antimuskarin og antihistaminaktivitet; profilen gjør at det kan hemme HRH1, og samtidig har det allerede blitt studert for sikkerhet/farmakokinetikk – dvs. en kandidat for reposisjonering. (Disse egenskapene er beskrevet i farmakologireferanser.)
• Finnes det noen presedenser for vellykket HDT ved tuberkulose? Det finnes signaler, men bildet er blandet. For eksempel, i en RCT, akselererte ikke metformin sputumsterilisering, men det reduserte overdreven betennelse og forbedret røntgendynamikken – det vil si at det påvirket «kvaliteten» på rekonvalesensen. Når det gjelder statiner, finnes det overbevisende prekliniske bevis (autofagi via AMPK–mTOR–TFEB), men det er lite klinisk bevis så langt. Dette setter realistiske forventninger: HDT er ikke en erstatning for antibiotika, men et adjuvans med en sjanse til å forbedre resultatene.
• Det som gjenstår uavklart ved HDT. Det trengs svar på dosering og tilførsel (er konsentrasjonen i alveolære makrofager tilstrekkelig), sikkerhet ved lange kurer, legemiddelinteraksjoner med anti-TB-legemidler og riktige endepunkter (ikke bare CFU, men også gjenoppretting av lungefunksjon og reduksjon av post-TB-skade).
• Hvordan bidrar dette nye arbeidet til feltet? Det legger til et mekanistisk og in vivo-argument for HRH1-rettet HDT: det viser at farmakologisk hemming av H1 i makrofager øker fagosomforsuring og begrenser Mtb-vekst, mens det orale legemidlet reduserer bakteriemengden i muselunger. Dette åpner for: (1) små kliniske studier av adjuvant benztropin/dets HRH1-selektive analoger, (2) søken etter biomarkører for respons (HRH1-akseaktivitet i monocytter, fagosomsurhet), (3) nøye vurdering av bivirkningsprofilen med hensyn til den antikolinerge effekten.

Hva gjorde de egentlig?

• En høykapasitetsscreening av COVID Box (MMV)-biblioteket ble utført på makrofager infisert med Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Blant de som «treffer målet» var flere kjente legemidler – og benztropin skilte seg ut fordi det virket inne i cellene, men ikke virket i buljong mot Mtb (opptil 100 μM), dvs. det er en vertsrettet terapi (HDT) som retter seg mot vertsmekanismene.
• Benztropinaktivitet i makrofager hos mennesker og mus ble bekreftet; IC₅₀ var ~15 μM (THP-1) og 4 μM (RAW264.7). Når det gjelder dynamikk inne i cellene, virket legemidlet bakteriostatisk – det hemmet reproduksjonen av Mtb, men "dempet den ikke" umiddelbart.
• I en musemodell av tuberkulose (lavdose aerosolinfeksjon) reduserte en to ukers kur med benztropin (10–20 mg/kg oralt) lunge-CFU; en dose på 20 mg/kg ga en reduksjon på ≈70 % – sammenlignbar med rifampicin 10 mg/kg (≈80 %). Det var ingen signifikant effekt på lever/milt; synergi med rifampicin ble heller ikke observert i denne modellen.
• I en Salmonella Typhimurium -abscessmodell reduserte en enkelt lokal injeksjon av benztropin (5 mg/kg) lesjonsdiameteren med 71 % og bakteriemengden med omtrent 1 log; kliniske tegn på sykdom ble også redusert.

Hvordan fungerer dette

Nøkkelen er at benztropin blokkerer histamin H1-reseptoren (HRH1) på makrofager. Ved tuberkulose svekker histamin og HRH1, ifølge forfatternes data og tidligere studier, cellens forsvarsmekanismer. Hvis HRH1 hemmes (med benztropin eller det klassiske antihistaminet pyrilamin, eller HRH1 CRISPR/siRNA-genet slås av), blir fagosomer med Mtb mer forsuret, og mykobakterien overlever dårligere. Dermed reduserer benztropin indirekte den intracellulære veksten av Mtb – gjennom verten, og ikke ved å angripe mikroben direkte.

Hvorfor er dette viktig?

• En ny klasse mål. HDT-tilnærminger (vertsmålrettede) har potensial til å generere mindre resistens enn direkte antibiotika og kan forbedre standardregimer, spesielt ved multiresistent tuberkulose.
• Reposisjonering fremskynder veien til klinikken. Benztropin har vært kjent siden 1950-tallet: det har farmakokinetiske og sikkerhetsdata. Hos mus virket oral administrering uten synlig toksisitet ved dosene som ble testet – dette er et argument «for» videre forskning. (Den estimerte menneskelige ekvivalenten kan være høyere enn de vanlige «Parkinson»-dosene – dette gjenstår å bli testet.)
• Ikke bare tuberkulose. Effekten mot Salmonella i abscess tyder på at HRH1-modulering kan hjelpe ved andre intracellulære bakterieinfeksjoner.

Viktige detaljer og begrensninger

• I buljongkultur av Mtb er benzotropin nesten inaktiv (opptil 100 μM) – det vil si at det ikke er en erstatning for antibiotika, men en kandidat for tilsetning (eller for spesielle kliniske situasjoner), nemlig som HDT.
• I musemodellen ble det ikke observert synergi med rifampicin, muligens på grunn av dose, tidspunkt eller organspesifisitet. Dette utelukker ikke fordelen med kombinasjoner i andre regimer, men krever et separat studiedesign.
• Veien til pasienten går gjennom farmakologien til HRH1: det er nødvendig å avklare doseavhengigheten, permeabiliteten inn i lungevevet, bivirkningsprofilen og sannsynligvis å utvikle HRH1-selektive benztropinanaloger med mindre penetrasjon inn i sentralnervesystemet (for å redusere antikolinerge/dopamin-effekter). Forfatterne har allerede beskrevet de første utviklingene i struktur-aktivitet.

Hva skjer nå?

• Fase I/IIa: sikkerhet og farmakodynamikk (biomarkører for makrofagaktivering, fagosomsurhet) hos pasienter med tuberkulose, alternativer - adjuvant til standardbehandling.
• Responsbiomarkører: HRH1-ekspresjon/funksjon i monocytter/makrofager, intracellulær bakteriell belastningsdynamikk basert på transkriptfingeravtrykk.
• Kjemi: Generering av HRH1-selektive benztropinderivater basert på forfatternes SAR-prompter.

Kilde: Sahile HA et al. Parkinsonsmedisinen benztropin har histaminreseptor 1-avhengig vertsrettet antimikrobiell aktivitet mot Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4. august 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x