Første mekanisme for kognitiv svikt ved schizofreni oppdaget

Den klassiske historien om schizofreni er «nevroner og synapser». Men økende bevis tyder på at hvit substans også påvirkes, det vil si oligodendrocytter, cellene som myeliniserer aksoner og støtter nevroner metabolsk. Forskere fra München og kolleger tok problemet «fra begge ender»: på den ene siden dyrket de oligodendrocytter og deres forløpere fra humant induserte pluripotente celler (hiPSC-er) og så på hvordan den genetiske risikoen for schizofreni faller på dem. På den andre siden dannet de en «translasjonell» klinisk kohort og valgte ut pasienter basert på MR-tegn på hvit substans-lidelser. Resultatet, enkelt sagt: genetikken til schizofreni er assosiert med forstyrrelser i oligodendrocyttprogrammet, og hos pasienter med «dårlig» hvit substans ser og oppfører iPSC-oligodendrocyttene deres som allerede er i kultur, annerledes ut – mer forgrenede og med et endret signal-/proliferativt program.

Bakgrunn for studien

I lang tid ble schizofreni primært ansett som en «nevronal-synaptisk» lidelse. Store MR-prosjekter har imidlertid vist at pasienter har utbredt svekkelse av hvit substans – diffusjons-MR-mønsteret (nedsatt FA, økt RD) forklares best av myeliniseringsforstyrrelser. Dette er også viktig med tanke på timing: aktiv dannelse av hvit substans skjer fra tidlig barndom til ungdomsårene og slutter i ung voksen alder – akkurat når de fleste opplever symptomdebut. Dette betyr at ikke bare nevroner, men også oligodendrocytter (OL), «myelinatorceller», som bestemmer ledningshastigheten og nettverkenes konsistens, kan delta i patogenesen.

Denne linjen støttes av obduksjonsstudier og ytterligere «omikk»: ved schizofreni beskrives en reduksjon i antall oligodendrocytter, endringer i uttrykket av «myelin»-gener, morfologiske endringer og til og med en ubalanse i myelinlipider; og myelinmangel er assosiert med kognitiv svikt og langsommere informasjonsbehandling. Med andre ord kan deler av syndromet komme fra den «hvite enden» – gjennom en defekt i oligodendrocyttstøtte og myelinisering av ledningsveiene.

Genetisk er schizofreni en polygen lidelse med høy arvelighet. Tidlige GWAS-analyser fant den største anrikningen i nevronsett, men stadig flere data peker på et bidrag fra oligodendrolinjen. Hovedspørsmålet oppstår: er det sekundært til nevroner eller delvis celleautonomt? Det er vanskelig å teste dette i levende menneskelig vev, så iPSC-modeller med målrettet differensiering til forløpere og modent OL brukes (inkludert akselererte protokoller med overekspresjon av SOX10/OLIG2/NKX6.2, den såkalte SON-tilnærmingen). Slike systemer lar oss se direkte hvordan den genetiske risikoen «faller» på OL-programmet.

En ny artikkel i Translational Psychiatry bygger bro mellom disse hullene: forfatterne viser at iPSC-OL/OPC-transkripsjonssignaturer er beriket i schizofreni-GWAS-assosiasjoner, og hos pasienter som er forhåndsvalgt for fremtredende hvit substans-abnormaliteter på DTI, viser deres egen iPSC-OL i kultur hyperforgrenet morfologi og forstyrrede signal-/proliferasjonsveier. Denne designen støtter både det celle-autonome bidraget fra OL og foreslår en praktisk tilnærming: stratifiser pasientsubtyper etter DTI/hvit substans og test "myelinosentriske" intervensjoner nøyaktig der oligodendrocytt-aksen er mest sårbar.

Hvordan ble dette testet?

Forfatterne sammenlignet transkriptomene til sine hiPSC-oligodendrocytter/OPC-er med enkeltcelledata fra post mortem humant vev og genererte gensett etter differensieringsstadier. Deretter utførte de kompetitiv anrikning ved hjelp av den samlede GWAS-statistikken for schizofreni (MAGMA-verktøyet). Parallelt ble diffusjonstensor-MR utført i en klinisk kohort (N = 112) av personer med schizofreni og friske kontrollpersoner, og deltakerne ble stratifisert etter graden av svekkelse av hvit substans ved hjelp av DTI-parametere. Hud-/blodceller ble tatt fra undergruppen med alvorlig svekkelse, omprogrammert til hiPSC-er og differensiert til oligodendrocytter (pasienter N = 8, kontrollpersoner N = 7). Morfologi (forgrening, forgreningslengde, antall noder) og transkriptom ble vurdert i disse "personaliserte" cellene.

Hovedfunn

• Oligodendrocytiske signaturer er beriket i schizofreni-genetikk. hiPSC-OPC/OL-profiler korrelerte godt med humane post mortem-data, og gensettene deres viste betydelig berikelse i schizofreni GWAS-assosiasjoner, noe som indikerer et celleautonomt bidrag fra oligodendrolinjen.
• Morfologien til «moden» OL hos pasienter er endret. I iPSC-OL fra schizofrenigruppen så forfatterne en økt total lengde på grener og et større antall «forbindelser» – det vil si hyperforgrening sammenlignet med kontrollgruppen.
• Signalering og proliferasjon er «av». Transkriptomisk analyse viste dysregulering av oligodendrocyttsignalering og delingsveier, noe som er logisk kombinert med morfologiske endringer.
• In vivo hjernekonnektivitet. Strategien med seleksjon via DTI-hvit substans (brede ledningsforstyrrelser, mest sannsynlig på grunn av myelin) bidro til å fange opp nettopp de pasientene der "oligo"-komponenten er mest uttalt – og denne egenskapen ble "overført" til petriskålen.

Hvorfor er dette viktig?

Schizofreni er polygenisk, og genetisk risiko har lenge virket å være nesten utelukkende «nevronal». Dette arbeidet legger til den manglende lenken: en del av risikoen manifesterer seg direkte i oligodendrocytter og er ikke begrenset til sekundære konsekvenser av nevronal dysfunksjon. De praktiske implikasjonene er todelte. For det første får myelinosentriske tilnærminger (modulering av OL-modning, remyelinisering) et sterkere biologisk fotfeste, spesielt for informasjonsbehandlingssymptomer og kognitive defekter, som er nært forbundet med hvit substans. For det andre kan stratifisering ved DTI bidra til å identifisere en undertype av pasienter der oligodendrocyttaksen er nøkkelen, og der målrettede intervensjoner kan testes.

Hva er nytt i metodene og hvorfor du kan stole på dem

Teamet baserte seg på en allerede validert protokoll for «akselerert» oligodendrocyttdifferensiering av hiPSC-er som overuttrykker SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON), og matchet nøye de «cellulære» dataene med humane post mortem-profiler, og unngikk typiske fallgruver (utstryking av variasjon under overintegrasjon, konservative korreksjoner for multiple sammenligninger). Avgjørende er at den kliniske delen ikke var begrenset til diagnose: DTI-tilnærmingen tillot å «jorde» cellulære fenotyper til individuelle trekk ved hvit substans. Totalt sett øker dette tilliten til konklusjonen om den celleautonome komponenten.

Hvordan stemmer dette overens med tidligere data?

Store multisenter-MR-studier har vist at hvit substans er i stor grad forstyrret ved schizofreni, og konfigurasjonen av DTI-indekser ligner mest på en myeliniseringsdefekt, selve funksjonen som OL-er er ansvarlige for. Post mortem-studier har funnet en reduksjon i antall oligodendrocytter, endringer i uttrykket av "myelin"-gener og morfologiske endringer i OL-er. Den nye artikkelen "syr" disse tre nivåene – genetikk, hjernen in vivo og cellen – pent sammen til en enkelt årsakssammenheng.

Hva kan dette bety videre?

• Subtypebiomarkører: Kombinasjoner av DTI-metrikker med sirkulerende/cellulære markører av oligodendrocyttveier kan danne grunnlaget for stratifisering og prognose av kognitive utfall.
• Nye intervensjonspunkter. Modningsveien til OL, regulering av forgrening og proliferasjon – kandidater for farmakologisk modulering og «akkompagnement» til kognitiv rehabilitering.
• iPSC-plattformer for screening. Personlig tilpasset OL fra pasienter med påfallende DTI-lidelser – et praktisk testmiljø for testing av forbindelser som påvirker myelin/forgrening/signalering.

Restriksjoner

Dette er en assosiasjonsstudie: den antyder sterkt at genetikken til schizofreni er knyttet til funksjonelle oligodendrocyttegenskaper, men den viser ikke at korrigering av et spesifikt gen vil «kurere» fenotypen. «Celle»-undergruppen er liten (8 pasienter/7 kontroller), og DTI-utvelgelsen, selv om den er smart, gjør funnene representative for en undertype med betydelige abnormaliteter i hvit substans. Til slutt er forgreningsmorfologi ikke et direkte mål på myelin; bekreftelse på nivåene av elektrisk ledningsevne og remyelinisering er nødvendig.

Kort fortalt - tre avhandlinger

• Genetisk risiko for schizofreni er beriket i oligodendrocytt/OPC-genprogrammer; bidraget fra denne avstamningen er celleautonomt.
• Hos pasienter med abnormaliteter i hvit substans har iPSC-oligodendrocyttene deres i kultur hyperforgrenet morfologi og forstyrrede signal-/proliferasjonsveier.
• DTI → iPSC-OL-strategien gir et arbeidsgrunnlag for personlige tester og målrettede intervensjoner rettet mot myelinisering og kognitiv funksjon.

Kilde: Chang M.-H. et al. iPSC-modellering avslører genetiske assosiasjoner og morfologiske endringer av oligodendrocytter ved schizofreni. Translational Psychiatry, 16. august 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x