Forskere har funnet en måte å behandle Alzheimers sykdom med antistoffer

Forskere har funnet en måte å behandle Alzheimers sykdom på ved hjelp av antistoffer med dobbel spesifisitet: den ene halvdelen av antistoffmolekylet omgår et kontrollpunkt mellom hjernen og en blodkapillær, mens den andre binder seg til et protein som forårsaker død av hjerneneuroner.

Forskere ved bioteknologiselskapet Genentech vet hvordan man kommer inn i hjernen gjennom blodårene. Ved første øyekast er det ikke noe problem: hjernen forsynes med oksygen og næringsstoffer via et regelmessig nettverk av kapillærer. Men for over hundre år siden oppdaget fysiologer den såkalte blod-hjerne-barrieren mellom hjernen og sirkulasjonssystemet. Dens funksjon er å opprettholde biokjemisk konstans i hjernen: ingen tilfeldige endringer (for eksempel i den ioniske sammensetningen eller pH-nivået i blodet) skal påvirke hjernens funksjon; nevrotransmittere som kontrollerer andre organsystemer skal ikke trenge inn i hjernen; spesielt siden hjernen er lukket for de fleste store molekyler, som antistoffer og bakterietoksiner (for ikke å nevne bakteriene selv). Cellene i kapillærveggene i hjernen har ekstremt tette forbindelser og en rekke andre funksjoner som beskytter hjernen mot uønsket penetrering. Som et resultat er konsentrasjonen av de samme antistoffene her tusen ganger mindre enn i blodet.

Men for behandling av mange sykdommer er det viktig å levere medisiner til hjernen. Og hvis dette legemidlet er så store proteiner som antistoffer, reduseres behandlingens effektivitet kraftig. I mellomtiden er det knyttet mange håp til kunstige antistoffer, inkludert blant de som studerer Alzheimers sykdom. Denne sykdommen er ledsaget av dannelsen av amyloidmasser i nevroner - med andre ord et "sediment" av feilpakkede proteinmolekyler som ødelegger nerveceller. Blant proteinene som er ansvarlige for dannelsen av amyloider ved Alzheimers sykdom, er β-sekretase 1 det mest populære, som oftest velges som mål for terapi.

For å bryte gjennom blod-hjerne-barrieren skapte forskerne toveis antistoffer. Den ene delen av molekylet gjenkjente enzymet β-sekretase, den andre - proteinet transferrin i veggene i blodårene. Sistnevnte er en reseptor som er ansvarlig for strømmen av jernioner inn i hjernen. Ifølge forskernes idé festet antistoffene seg til transferrin, som overførte dem til hjernen: dermed ble barrieren mellom hjernen og sirkulasjonssystemet, så å si, "latt stå i kulden".

Samtidig måtte forskerne løse et annet problem, denne gangen relatert til selve antistoffene. Styrken som antistoffene binder seg til målmolekylet sitt – antigenet – med kalles affinitet. Vanligvis, jo høyere affinitet, desto bedre antistoff. Fra et medisinsk synspunkt er de sterkest bindende antistoffene de mest effektive. Men i dette tilfellet måtte forskerne redusere bindingsstyrken til de opprettede antistoffene til transferrin, ellers ville de binde seg tett til bæreren og bli sittende fast ved terskelen. Strategien lønte seg: i eksperimenter på mus, bare én dag etter at dyrene ble injisert med disse antistoffene, falt mengden amyloidogene proteiner i hjernen med 47 %.

I arbeidet sitt gikk forskerne imot reglene som sier at antistoffer må være strengt spesifikke og ha høy affinitet, det vil si at de må binde seg svært tett til bare ett mål. Men det er svakt bindende antistoffer med flere spesifisiteter som kan hjelpe i behandlingen av ikke bare Alzheimers sykdom, men også i kreftbehandling. Kreftceller bærer proteiner på overflaten som kan gjenkjennes av antistoffer, men disse samme proteinene produseres også av andre celler, noe som fører til at antistoffer mot kreftceller ofte dreper friske celler også. Multispesifikke antistoffer kan gjenkjenne en kombinasjon av overflateproteiner som er karakteristiske for kreftceller, og et sett med slike proteiner ville tillate antistoffer å binde seg tett bare til kreftceller, og ikke til normale celler, som de rett og slett ikke ville feste seg til.

Skeptikere fra konkurrerende selskaper sier at antistoffene utviklet av Genentech på grunn av deres lave spesifisitet ikke vil bli brukt klinisk, siden dette ville kreve injeksjon av enorme mengder av dem i mennesker. Forfatterne hevder imidlertid at dette ikke vil være nødvendig: våre antistoffer varer mye lenger enn musenes, og overskuddet av dem som måtte injiseres i forsøksdyr er rett og slett en spesifisitet ved «musesystemet»...

[ 1 ], [ 2 ]