«Ett molekyl i stedet for to»: Tongkat Ali produserer prototype av dobbeltvirkende giktmedisin

Forskere har kommet opp med noe sjeldent for giktbehandling: et enkelt molekyl som både reduserer urinsyrenivåene og demper leddbetennelse. Forskerne startet ikke helt på nytt – utgangspunktet var en naturlig komponent fra planten Eurycoma longifolia (også kjent som «tongkat ali»). Etter fenotypisk screening og optimalisering av flerrundestrukturer syntetiserte teamet 64 derivater og utledet kandidat nummer 32, som viste effekt i prekliniske modeller på nivå med de beste legemidlene, men med en gunstigere sikkerhetsprofil. Artikkelen ble publisert i Nature Communications 12. august 2025.

Bakgrunn for studien

Globalt ble det anslått at urinsyregikt rammet ~56 millioner mennesker i 2020; prevalens og forekomst har økt de siste tiårene. Sykdommen er vanligere hos menn og eldre og er nært forbundet med metabolske komorbiditeter.

• Nøkkelbiologi: NLRP3 → IL-1β. Angrepet utløses av mononatriumuratkrystaller i leddet: de aktiverer NLRP3-inflammasomet, noe som fører til frigjøring av IL-1β og kraftig nøytrofil betennelse. Derfor er NLRP3 et av de viktigste antiinflammatoriske målene ved gikt.
• To behandlingslinjer i dag. (1) Langtidsreduksjon av urinsyre: xantinoksidasehemmere (allopurinol, febuksostat) og urikosurika (URAT1-hemmere, etc.). (2) Lindring av anfall: NSAIDs, kolkisin, GCS; ACR-2020 anbefaler «treat-to-target» <6 mg/dl. Men ofte er flere legemidler nødvendig samtidig.
• Hvorfor urikosurika er viktige. Mesteparten av uratet etter glomerulær filtrasjon reabsorberes i den proksimale tubuli - hovedsakelig via URAT1- og GLUT9-transportørene; OAT4, ABCG2, etc. er også involvert. Blokkering av disse veiene øker uratutskillelsen.
• Begrensninger ved eksisterende midler. Den urikosuriske lesinurad hadde doseavhengige nyrebivirkninger; legemidlet ble til slutt trukket tilbake fra markedet i USA (2019) og EU (2020). For febuksostat, etter varseltegn i eldre studier, viste den nyere FAST-studien ingen økning i total dødelighet sammenlignet med allopurinol – debatten om sikkerhetsprofilen fortsetter.
• Logikken bak «to mål i ett molekyl». Idealet er et middel som samtidig senker uratnivået (via URAT1/GLUT9/OAT4) og demper betennelse (via NLRP3). Dette kan redusere polyfarmasi og legemiddelinteraksjoner. Frem til nå har slike «polyfarmakologiske» kandidater vært sjeldne.
• Hvorfor Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Denne planten er kjent for sin varierte farmakologiske aktivitet; mot gikt har den blitt beskrevet som å ha en uratsenkende effekt hos dyr og hemme urattransport (URAT1) av individuelle komponenter – en god kilde til «naturlige skjeletter» for design.
• Hva det nåværende arbeidet legger til. Forfatterne i Nature Communications (12. august 2025) tok β-karbolin-1-propionsyre fra E. longifolia og laget 64 derivater gjennom fenotypisk screening/strukturell optimalisering. Hovedkandidaten, forbindelse 32, viste reduksjon av urinsyre hos mus (ligner på febuksostat, bedre enn lesinurad/benzbromaron) og undertrykkelse av NLRP3-avhengig betennelse i en akutt artrittmodell – det vil si akkurat den ønskede «dobbeltmekanismen».

Hva gjorde de?

Forfatterne tok β-karbolin-1-propionsyre fra E. longifolia og utviklet en serie derivater med en «dobbel» farmakofor: samtidig innvirkning på urinsyretransportører i nyrene (for å øke utskillelsen) og NLRP3-inflammasomet (en viktig utløser for betennelse ved gikt). Som et resultat ble forbindelse 32 ledende: den undertrykker uratebsorpsjon gjennom URAT1, GLUT9 og OAT4 (dvs. den fungerer som et kraftig urikosurisk middel) og hemmer samtidig NLRP3-aktivering, noe som reduserer frigjøringen av IL-1β, den viktigste «mekleren» for et smertefullt anfall.

Resultater i modeller

• I musemodeller av hyperurikemi reduserte kandidaten urinsyre på en måte som var sammenlignbar med febuksostat og betydelig bedre enn lesinurad og benzbromaron. I tester på individuelle mål var imidlertid IC₅₀ for URAT1 for «32» halvparten av lesinurad (3,81 vs. 6,88 μM).
• I en rottemodell av akutt giktartritt reduserte legemidlet NLRP3-mediert betennelse.
• Sikkerhet: negative hERG-kardiotoksisitetstester, oral biotilgjengelighet hos rotter på ~53 %, toleranse for doser over 1000 mg/kg hos mus, og ingen organskade ved langvarig administrering av høye doser. Dette er bedre enn kontrollmedisiner som er kjent for å ha problematiske profiler.

Hvorfor er dette viktig?

Dagens giktbehandling er vanligvis delt inn i to retninger:

1. Langtidsreduksjon av urinsyre (xantinoksidasehemmere som allopurinol eller febuksostat, og urikosurika som URAT1-hemmere).
2. Lindring av anfall (NSAIDs, kolkisin, steroider).

Men de klassiske legemidlene har sine ulemper: febuksostat og allopurinol har bivirkninger og er dårlige ved akutte anfall; lesinurad hadde advarsler om nefrotoksisitet, og det er derfor det til slutt ble trukket tilbake fra noen markeder. Så et enkelt molekyl som samtidig fjerner urat og blokkerer den inflammatoriske kaskaden NLRP3 er en potensiell måte å redusere polyfarmasi, legemiddelinteraksjoner og toksisitet.

Litt kontekst: hva er disse målene?

• URAT1/GLUT9/OAT4 er de viktigste transportproteinene som er ansvarlige for reabsorpsjonen av urinsyre i nyrene; blokkeringen av dem øker uratutskillelsen.
• NLRP3-inflammasomet er en intracellulær «signalnode» som, når den eksponeres for mononatriumuratkrystaller, utløser en inflammatorisk kaskade og frigjøring av IL-1β; dette er det som gjør et giktanfall så voldsomt.

Begrensninger og hva som skjer videre

Det er viktig å understreke at alle resultater fortsatt er prekliniske (mus og rotter). Toleranse og effekt hos mennesker har ennå ikke blitt testet i kliniske fase I–III-studier, inkludert vurdering av effekten på nyrene og kardiovaskulær risiko hos pasienter med komorbiditet, noe som er vanlig ved gikt. Likevel setter arbeidet en ny strategi – rasjonelt utformet polyfarmakologi basert på naturlige skjeletter – og legger til en lovende kandidat for videreutvikling til «porteføljen».

Kilde: Nature Communications, 12. august 2025: Oppdagelse av multi-målrettede anti-giktmidler fra Eurycoma longifolia Jack gjennom fenotypisk screening og strukturell optimalisering.