Eksperimentell terapi kan føre til antiviral medisin som passer til alle

En eksperimentell bredspektret antiviral terapi er beskrevet i Science Translational Medicine: et sett med 10 interferon-induserbare gener (ISG-er) leveres til celler via mRNA i lipid-nanopartikler. Denne kortsiktige «påkoblingen» av antivirale proteiner stoppet replikasjonen av virus i cellekultur og svekket sykdommen hos hamstere og mus infisert med influensa og SARS-CoV-2. Effekten varer i omtrent 3–4 dager og er ment som et verktøy for rask beskyttelse mot utbrudd av ukjente virus.

Bakgrunn

Hvorfor et «universelt» antiviralt middel i det hele tatt?
Klassiske legemidler og vaksiner retter seg vanligvis mot et spesifikt virus og/eller en spesifikk stamme. Dette etterlater et «hull» i de første ukene av utbrudd av nye patogener og når resistens oppstår. Derfor er det økende interesse for vertsrettete antivirale midler – legemidler som slår på eller justerer vertens egne forsvarsveier og dermed gir et bredt spekter av virkning. Slike tilnærminger er potensielt vanskeligere for virusmutasjoner å omgå og kan fungere inntil målrettede legemidler og vaksiner er tilgjengelige.

Interferonbeskyttelse og ISG er cellens naturlige «skjold».
Type I-interferoner utløser uttrykket av hundrevis av interferoninduserte gener (ISG), hvis kombinerte arbeid undertrykker viruset på forskjellige stadier av livssyklusen. For mange ISG er mekanismene kjente (MxA, OAS/RNase L, IFIT, etc.), for noen studeres de fortsatt, men prinsippet om den «multifaktorielle veggen» er veletablert. Ideen om å «midlertidig slå på» kjernen i dette programmet virker syntetisk logisk.

Et menneskelig «natureksperiment»: ISG15-mangel.
Observasjoner av personer med arvelig ISG15-mangel antydet den sentrale hypotesen i det nye arbeidet: i menneskeceller fjerner fraværet av ISG15 hemmingen av USP18-regulatoren og fører til et forlenget IFN-I-signal; slike celler viser økt resistens mot en rekke virus (i kultur og primærceller). Dette skiller seg fra mus og fremhever artsspesifisiteten til interferonnettverket.

Hvorfor en mRNA-«cocktail» av flere ISG-er?
Individuelle ISG-er virker på forskjellige noder i virussyklusen; en kombinasjon av flere gener gir teoretisk sett en additiv/synergistisk barriere og reduserer sjansene for at viruset «slipper gjennom». Presedenser for det brede antivirale potensialet til individuelle ISG-er er allerede beskrevet, men parallell uttrykk av «dusinvis» av viktige ISG-er er et forsøk på å bringe cellen nærmere den fysiologiske tilstanden «interferonberedskap» uten systemisk administrering av IFN og dens bivirkninger.

Lungelevering: hvorfor det er vanskelig og relevant.
For luftveisvirus er lokal beskyttelse i luftveiene optimal. Lipidnanopartikler (LNP-er) er en velprøvd plattform for mRNA-levering, men intranasal/inhalasjonsvei har spesielle krav: stabilitet under aerosolisering, passasje gjennom slim og overflateaktivt middel, "justering" av sammensetningen (f.eks. PEG-lipid) og administrasjonsvei. Dette har blitt aktivt studert de siste årene.

Hvordan skiller dette nye arbeidet seg fra tidligere forsøk?
Forfatterne i Science Translational Medicine satte sammen en multi-mRNA-cocktail av 10 ISG-er i en enkelt LNP-formel, administrerte den lokalt i luftveiene hos gnagere, og demonstrerte en kortsiktig (≈3–4 dager) bredspektret «antiviral tilstand» mot influensa og SARS-CoV-2 – både profylaktisk og med en terapeutisk effekt i modellen. Konseptuelt sett er dette en bro til de tidlige dagene av utbruddet, selv om det ikke finnes noen spesifikk terapi.

Begrensninger ved tilnærmingen og spørsmål for fremtiden.
Dette er fortsatt preklinisk (celler, mus, hamstere); optimalisering av levering til lungene, studier av toksikologi, hyppighet av "opplading" av beskyttelse uten overdreven betennelse og kompatibilitet med dannelsen av adaptiv immunitet er nødvendig. Det vertsstyrte feltet er i aktiv utvikling, men krever en delikat balanse mellom effektivitet og sikkerhet.

En idé inspirert av en sjelden immundefekt

Grunnlaget er observasjoner av personer med ISG15-mangel: deres type I-interferonsignalvei er kronisk svakt aktivert, og cellene deres er overraskende resistente mot mange virus. Duchamp Bogunovics team bestemte seg for ikke å slå av ISG15 (som ville ha dusinvis av bivirkninger), men å selektivt "slå på" et dusin viktige ISG-er som gir det viktigste antivirale panseret.

Hvordan prototypen fungerer

• Én lipid-nanopartikkel inneholder 10 mRNA-er som koder for utvalgte ISG-er.
• Etter å ha kommet inn i cellene, syntetiserer de ti «voktere» av det medfødte immunforsvaret i flere timer eller dager, og skaper en midlertidig antiviral tilstand.
• Hovedidé: lav dose og kort ekspresjon → mindre betennelse enn hos personer med den medfødte ISG15-defekten, men nok til å holde viruset unna.

Hva som ble vist i arbeidet

• In vitro: beskyttelse av celler mot ulike virus; forfatterne «har ennå ikke funnet et virus som ville bryte gjennom» en slik barriere (forsiktig: dette handler om cellekultur).
• In vivo (gnagere): Når det administreres profylaktisk som dråper «i lungene gjennom nesen», reduserte legemidlet replikasjonen og alvorlighetsgraden av sykdommen under influensa og SARS-CoV-2-infeksjon.
• Varighet: omtrent 3–4 dager med beskyttelse; forfatterne posisjonerer dette som en «bro» for risikogrupper (helsearbeidere, sykehjem, pasientfamilier) i de første dagene av utbruddet.

Hvorfor er dette viktig?

De fleste antivirale legemidler og vaksiner er spesifikke for ett enkelt patogen. Den vertsavhengige gentilnærmingen gir mulighet for et bredt spekter av virkning – selv når patogenet ennå ikke er identifisert. Samtidig forstyrrer ikke midlertidig aktivering av medfødt beskyttelse dannelsen av hukommelse (adaptiv immunitet) mot selve viruset.

Begrensninger og åpne spørsmål

• Foreløpig er dette preklinisk: celler, mus, hamstere. Det er fortsatt en vei å gå for å nå mennesker.
• Levering til lungene er en flaskehals: vi må forbedre effektiviteten til nanopartikler som når de riktige cellene.
• Effektvindu og sikkerhet: hvor stabil er effekten mot ulike stammer og familier av virus? Hvor ofte kan man «lade opp» forsvaret uten overdreven betennelse?
• Interessekonflikter og IP: patentsøknad for kombinasjon 10 ISG (Icahn School of Medicine ved Mount Sinai) og forfatterens involvering i oppstartsselskapet Lab11 Therapeutics.

Kontekst: Hvorfor «fungerer» det på denne måten i det hele tatt?

Hos mennesker med ISG15-mangel viser cellene et forbedret interferonresponsprogram og ingen økt sårbarhet for virus (i motsetning til mus). Disse observasjonene dannet grunnlaget for hypotesen: ved å moderat og kortvarig aktivere «kjernen» av interferonbeskyttelse (10 ISG), er det mulig å oppnå en universell barriere uten kronisk betennelse.

Hva skjer nå?

Forfatterne kaller teknologien en kandidat for de «tidlige dagene» av den neste pandemien – et universelt skjold mens verden utvikler målrettede vaksiner og legemidler. De umiddelbare trinnene er å optimalisere levering, vurdere toksikologi og beskyttelsesvarighet, og deretter diskutere tidlige menneskelige studier. Storskala adopsjon vil kreve uavhengige replikasjoner og regulatorisk dialog.

Kilde: Artikkel i Science Translational Medicine (13. august 2025) og pressemelding fra Columbia University Medical Center. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57