Bukspyttkjertel ↔ hippocampus: dag-natt-stemnings-"pendel" funnet

Forskere har beskrevet en ny tilbakekoblingssløyfe mellom bukspyttkjertelen og hippocampus som regulerer døgnrytmevariasjoner i atferd assosiert med depresjon og mani. Hos personer med bipolar lidelse viste iPSC-bukspyttkjerteløyene en defekt i insulinsekresjon assosiert med økt uttrykk av RORβ-genet. Og kunstig forsterkning av RORβ i mus-β-celler induserte "depressive" responser på dagtid og "manilignende" responser om natten, via endringer i insulin og hippocampal nevronal aktivitet. Forfatterne foreslår en "bukspyttkjertel↔hippocampus"-modell der metabolisme og døgnrytmen samarbeider for å påvirke atferd. Studien er publisert i tidsskriftet Nature Neuroscience.

Bakgrunn

Ved bipolar lidelse (BD) er metabolske forstyrrelser svært vanlige – insulinresistens, diabetes, svingninger i appetitt og kroppsvekt. Samtidig er BD preget av daglige svingninger i søvn, energi og humør. Sammenhengen er merkbar, men en mekanisme som direkte forbinder stoffskiftet og hjernen «på døgnet» har lenge manglet.

• Insulin påvirker hjernen. Insulinreseptorer finnes i hippocampus; hormonet kan endre nevronal eksitabilitet og synaptisk plastisitet. Det var imidlertid fortsatt uklart om rytmen i insulinsekresjonen fra selve bukspyttkjertelen kunne «pumpe» humøret langs en døgnrytme.
• Hippocampus handler ikke bare om hukommelse. I tillegg til hukommelse er den involvert i regulering av følelser og stress. Ubalanser i nettverksaktiviteten har blitt knyttet til depressive og maniske tilstander, men kilden til den perifere «metabolske drivkraften» for disse endringene var ikke åpenbar.
• Klokke og transkripsjonsfaktoren RORβ. Døgnrytmegener koordinerer rytmer i vev. RORβ er en «klokke»-transkripsjonsfaktor; dens rolle i pankreatiske β-celler og mulig påvirkning på atferd via insulin er i stor grad ukjent.
• Hovedåpning. Ikke vist:
  1. at en defekt i β-celler (og ikke bare i hjernen) kan forårsake dag-natt-skift i emosjonell atferd;
  2. at det er en tilbakekoblingssløyfe mellom bukspyttkjertelen og hippocampus (bukspyttkjertelen → insulin → hippocampus → respons → påfølgende insulinsekresjon).

Ideen bak verket

• Å teste om en andel av pasienter med bipolar lidelse har cellulære tegn på defekt insulinsekresjon (på iPSC-øyene).
• Å modellere en selektiv forsterkning av RORβ i β-celler i mus for å se om dette ville indusere forutsigbare døgnskift i insulin, endre hippocampus eksitabilitet og føre til depressive/manisk-lignende atferdsfenotyper.
• Å teste ideen om en toveis «bukspyttkjertel ↔ hippocampus»-krets som kan forklare de døgnbestemte humørsvingningene ved bipolar lidelse.

Med andre ord tetter forfatterne gapet mellom kliniske observasjoner (metabolske komorbiditeter og døgnrytmer ved bipolar lidelse) og en spesifikk mekanisme der insulinrytmer fra bukspyttkjertelen er i stand til å omstrukturere hippocampusaktivitet og, som en konsekvens, atferd.

Hva gjorde de egentlig?

• I cellemodeller (iPSC-øyer) fra pasienter med bipolar lidelse ble det funnet insulinmangel og dens assosiasjon med økt RORβ.
• Hos mus reduserte en lokal økning i RORβ i β-celler i løpet av dagen insulinfrigjøring → hippocampus hyperaktivitet og depressivlignende atferd; dette skiftet hadde en forsinket effekt om natten - insulin økte, hippocampusneuroner "roet seg ned", manisklignende reaksjoner dukket opp.
• Resultatet er en toveis sløyfe: bukspyttkjertelen justerer hippocampus gjennom insulin, og tilstanden til hippocampus endrer den påfølgende insulinsekresjonen, noe som setter en dag-natt-inversjon av atferd.

Hvorfor er dette viktig?

Sammenhengen mellom psykiatri og metabolisme har lenge vært kjent: insulinresistens og diabetes er vanligere ved bipolar lidelse, og døgnrytmeforstyrrelser er et av «ansiktene» til sykdommen. Det nye arbeidet antyder en mekanistisk sammenheng – hormonet insulin og klokken som synkroniserer periferien og hjernen. Dette bidrar til å forklare hvorfor noen pasienter opplever humørsvingninger avhengig av tidspunktet på døgnet.

Hvordan passer dette inn i kjent biologi?

• Insulin og hukommelse. Insulinreseptorer finnes i hippocampus; insulinsignalering er involvert i plastisitet og hukommelseskoding. Metabolske forstyrrelser påvirker hippocampuskretser og kognisjon.
• Døgnrytmefaktorer og humør. En rekke «klokke»-transkripsjonsfaktorer har allerede blitt knyttet til døgnfluktuasjoner i affekt; det faktum at kretsen også involverer et perifert hormon bidrar til det generelle bildet.
• Parallelle funn: Relaterte modeller har manipulert insulinsekresjon (f.eks. via Syt7) og funnet lignende dag-natt-svingninger i emosjonell atferd – indirekte støtte for humørets «metabolske spak».

Hva det ikke betyr

• Dette er preklinisk: cellemodeller og mus. Det er for tidlig å snakke om «behandling av bipolar lidelse med insulin» eller «RORβ-hemmere/agonister» hos mennesker. Bekreftelse er nødvendig hos pasienter: har undergrupper av bipolar lidelse stabile insulinrytmeforstyrrelser som korrelerer med hippocampusaktivitet og daglige humørsvingninger?

Mulige praktiske implikasjoner (hvis hypotesen holder mål)

• Tidspunkt for behandling. Vurder tidspunktet på dagen når du forskriver medisiner og atferdsintervensjoner; juster søvn-lys-ernæring som en del av behandlingen.
• Metabolsk screening ved bipolar lidelse: insulinresistens og forstyrrede spise-/søvnrytmer er potensielle mål for affektstabilisering.

Konklusjon

Artikkelen i Nature Neuroscience presenterer en dristig idé: insulin fra bukspyttkjertelen og nevroner i hippocampus danner en tilbakekoblingssløyfe som svinger humøret hver time. Hvis kretsen bekreftes hos mennesker, kan det forklare noen av de metabolske komorbiditetene ved bipolar lidelse og foreslå nye anvendelsesområder, fra behandlingstiming til mål i metabolisme↔hjerneaksen.