Bitter smaksreseptorer (TAS2R): Nye mål for behandling av astma, for tidlig fødsel og kreft

Bitter smaksreseptorer handler ikke bare om tungen og «ugh, ikke velsmakende». Det viser seg at disse sensorene (TAS2R-familien) er plassert over hele kroppen – fra tarmene og luftveiene til den glatte muskulaturen i blodårene – og deltar i reguleringen av immunresponser, metabolisme og til og med celledeling. Det er derfor de i dag seriøst vurderes som nye mål for behandling av nevrodegenerative sykdommer, astma, onkologi og mer. Dette er konklusjonen i en stor gjennomgang i tidsskriftet Theranostics.

Hvorfor er dette viktig?

Den samme molekylære «faresensoren» er innebygd i viktige barriereorganer. Dette betyr at den kan manipuleres farmakologisk – både av direkte TAS2R-agonister og av «smarte» legemiddelbærere som retter seg mot disse reseptorene. Denne tilnærmingen åpner samtidig for nye antiinflammatoriske, bronkodilaterende, tokolytiske og antitumorstrategier – med mulighet for å bli målrettet og med lav systemisk toksisitet.

Hva er disse reseptorene, og hvor skal man lete etter dem?

TAS2R er reseptorer i GPCR-klassen (syv transmembrane helikser); omtrent 25 gener i denne familien er beskrevet hos mennesker. Noen av dem er «polygame» og gjenkjenner dusinvis av bitre molekyler, andre er svært selektive. Og, viktigst av alt, de uttrykkes langt utenfor smaksløkene: i tarmepitelet, luftveiene, tannkjøttet osv.

Slimhinnene inneholder spesielle kjemosensitive celler (SCC-er) og «tuftceller» som bærer smakssignalproteiner: de gjenkjenner allergener og mikrober, utløser den medfødte immunresponsen og bidrar til å regulere mikrobiomet og type II-immunresponsen i tarmen. Enkelt sagt er dette «smuss- og trusselsensorer» innebygd i kroppens barrierer.

Hva var allerede kjent?

• I luftveiene resulterer TAS2R-aktivering på glatt muskulatur i rask Ca²⁺-signalering, åpning av K⁺-kanaler og bronkial avslapning, og på ciliert epitel, økt ciliær clearance og antimikrobielle effekter.
• I tarm- og luftveisslimhinnen utløser tuftceller/kjemosensoriske celler som bruker smakssignalering den medfødte immunresponsen og regulerer interaksjoner med mikrobiotaen.
• I glatt muskulatur i livmoren blokkerer aktivering av individuell TAS2R Ca²⁺-tilførsel og hemmer sammentrekninger.
• I en rekke svulster er høyt uttrykk av visse TAS2R-er assosiert med forbedret overlevelse, og stimulering av disse i celle-/dyremodeller utløser apoptose og reduserer migrasjon, invasjon, stamcelleforstyrrelser (CSC-trekk) og medikamentresistens.
• Polymorfismer (f.eks. TAS2R38) er assosiert med variasjon i medfødt immunitet i øvre luftveier og mottakelighet for infeksjoner, noe som hinter til personalisering.

Hva forble uklart?

Bildet var fortsatt fragmentert: ulike TAS2R-subtyper, ulike vev og modeller viste heterogene effekter. Det som var nødvendig var en gjennomgang som:

1. vil koble mekanismer (felles signalkaskader, krysstale med MAPK/ERK, Akt, mitokondrielle apoptotiske signalveier, NO/cGMP),
2. sammenligne vevsspesifikke funksjoner (bronkospasme, tokolyse, immunmodulering, barriereeffekter),
3. vil samle prekliniske terapeutiske områder (astma/KOLS, for tidlig fødsel, onkologi, nevrodegenerasjon) og målrettede leveringsteknologier (nanomålretting av TAS2R-subtyper) på ett sted.

Hvorfor trenger klinikken dette: flere retninger

Nevrodegenerasjon. I sentralnervesystemet forårsaker kronisk betennelse og oksidativt stress nevrondød ved Alzheimers og Parkinsons sykdom. Gjennomgangen antyder at TAS2R-aktivering kan forstyrre disse signalveiene; strategier for målrettet legemiddellevering «via» TAS2R vurderes også. Dette er fortsatt en forskningsagenda, men det får fart.

For tidlig fødsel. En svært uvanlig linje: å aktivere bitterreseptorer i myometriet (livmormuskelen) får den allerede sammentrukne livmoren til å slappe kraftig av, og blokkere kalsiumsignaler – i forsøk på mus var effekten sterkere enn med nåværende tokolytika. Tanken er å lage en ny klasse legemidler for å forebygge for tidlig fødsel, rettet mot TAS2R.

Onkologi.

• Ved plateepitelkarsinom i hode og nakke øker bitteragonister via TAS2R intracellulært kalsium, noe som fører til mitokondriell depolarisering, caspaseaktivering og apoptose. Høyere TAS2R-ekspresjon var korrelert med bedre overlevelse – en potensiell prognostisk markør og terapeutisk mål.
• Ved adenokarsinom i bukspyttkjertelen «søter TAS2R10 pillen» av cellegiftbehandling: koffein (liganden) økte cellenes følsomhet for gemcitabin og 5-FU; mekanisk gjennom undertrykkelse av Akt-fosforylering og uttrykk av ABCG2-medikamentresistenspumpen. Det finnes også en prototype for målrettet levering: et liposom som retter seg mot TAS2R9 mer presist, akkumulerte seg i svulsten og hemmet veksten hos mus.
• Ved nevroblastom reduserte overekspresjon av TAS2R8/10 stamcelleforstyrrelser (CSC-trekk), migrasjon og invasjon, og nedregulerte HIF-1α og dets metastatiske mål.
• Ved akutt myeloid leukemi hemmet TAS2R-aktivering proliferasjon (G0/G1-arrest), aktiverte caspaser og reduserte migrasjon – ytterligere ledetråder til medikamentstrategier.
• Ved brystkreft undertrykte TAS2R4/14-stimulering migrasjon og proliferasjon via MAPK/ERK- og G-proteinkaskader, kandidatmål med lav toksisitet.

Hvorfor er dette lovende?

Ideen er enkel: siden TAS2R-er «vet hvordan» de skal regulere betennelse, metabolisme, glatt muskeltonus og celleoverlevelsesprogrammer, kan de kontrolleres av bitre ligander eller legemiddelbærere som retter seg mot spesifikke reseptorsubtyper. Dette åpner veien for antiinflammatoriske/bronkodilatoriske strategier, antitumorstrategier og målrettet levering.

Forsiktig optimisme

De fleste dataene er fra cellulære og prekliniske modeller; kliniske studier er fortsatt få og langt mellom. Men bredden av TAS2Rs «plassering» og funksjoner gjør det til et sjeldent eksempel på et sensorisk system som kan bli et fullverdig farmakologisk verktøy, fra obstetrikk til onkologi. Det er verdt å følge med på.