Uten piller og immunsuppresjon: verdens første β-celletransplantasjon for diabetes

I et unikt tilfelle fikk en 42 år gammel mann med en 37-årig historie med alvorlig type 1-diabetes en transplantasjon av genmodifiserte øy-β-celler fra en donor uten å ta en eneste dråpe immunsuppressive midler. Forskere fra Sverige og Norge brukte CRISPR–Cas12b for å fjerne viktige HLA I- og II-markører, og økte deretter uttrykket av «ikke-selv» CD47 slik at cellene ville «fusjonere» med mottakerens vev og unngå både adaptiv og medfødt avstøtning. Studien er publisert i NEJM.

Hvordan ble det arrangert?

1. Isolering og redigering

• Donorøyceller ble "knust" til enkeltstående β-celler.
• CRISPR–Cas12b «slo ut» B2M- og CIITA-genene (grunnlaget for HLA-I og HLA-II).
• Lentiviral transduksjon satte inn CD47-genet i cellene, og blokkerte angrep fra makrofager og NK-celler.
• Det endelige UP421-produktet inneholdt ~86 % HLA I-negative, 100 % HLA II-negative og nesten 50 % CD47-forsterkede celler.

2. Transplantasjon

• 79,6 millioner redigerte β-celler ble injisert intramuskulært i underarmsmuskelen – 17 små «perle»-injeksjoner langs fibrene.
• Pasienten fikk ikke steroider, anti-CD3 eller ciklosporin.

3. Immunitetskontroll

• Konvensjonelle (ikke-redigerte) øyceller og doble knockouts fremkaller potente T-celle- og medfødte responser: toppaktivitet på dag 7–21, en tydelig IgM→IgG-bryter og cytotoksisitet i en PBMC+serum-cocktail.
• Hypoimmune (HIP) celler overlevde 12 uker uten tegn til avstøting, antistoffer eller cytotoksisitet.

4. Restaurering av bukspyttkjertelfunksjon

• Ved uke 0 var C-peptid fraværende, men 4–12 uker etter transplantasjon utviklet pasienten en glukoseavhengig økning i C-peptid ved matinntak.
• Samtidig gikk EHD ned med 42 %, og den daglige dosen av eksogent insulin ble justert oppover for å forhindre «hypertopper» for å beskytte det nye transplantatet.
• PET-MR bekreftet overlevelse og vaskularisering av «øyene» i muskelen.

Sikkerhet og bivirkninger

I løpet av 12 uker ble det kun registrert fire bivirkninger (mild tromboflebitt og håndparestesi), hvorav ingen var alvorlige eller relatert til de genmodifiserte cellene.

Studiens betydning

• Verdens første person som har mottatt en hypoimmun allogen øytransplantasjon uten immunsuppresjon.
• Overekspresjon av CRISPR – Cas12b + CD47 har vist seg å beskytte mot T-celler, NK-celler, makrofager og antistoffer.
• Klinisk gjennomførbarhet er bekreftet: stabil og fysiologisk utskillelse av insulin fra transplanterte celler.

«Dette er et bevis på at genmodifiserte «usynlige» β-celler kan redde pasienter fra livslange piller og immunsuppressive midler», kommenterer dr. Johan Schön.

Neste steg

Ved å øke celledosen til et nivå som gir fullstendig insulinuavhengighet og forlenge observasjonsperioden, kan en serie slike transplantasjoner gi en reell sjanse for en «kur» for millioner av mennesker med type 1-diabetes i fremtiden.