Mål funnet for å nøytralisere giftige proteiner i Parkinsons sykdom

Forskere fra UAB (Universitetet autonome i Barcelona) har identifisert et sted i tidlige aggregater av alfa-synukleinproteinet som kan målrettes for å forhindre at det blir til giftige amyloidfibriller som akkumuleres i hjernen til personer med Parkinsons sykdom.

Oppdagelsen ble nylig publisert i Journal of the American Chemical Society i en studie som utdyper forståelsen av de strukturelle egenskapene til disse innledende aggregatene, eller oligomerene, og åpner døren for å utvikle nye terapeutiske strategier for å inaktivere dem.

Studien ble utført av forskerne Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols og Irantzu Palhares fra Institutt for bioteknologi og biomedisin (IBB) og Institutt for biokjemi og molekylærbiologi.

Alfa-synuklein-aggregering er et kjennetegn på Parkinsons sykdom og andre synukleinopatier. Det er en dynamisk prosess der proteinet selv-assemblerer seg for å danne oligomerer som til slutt utvikler seg til giftige amyloidfibriller som akkumuleres i pasientens hjerne.

Alfa-synukleinoligomerer spiller en nøkkelrolle i utviklingen og progresjonen av sykdommen, og er derfor lovende terapeutiske og diagnostiske mål, spesielt i de tidlige stadiene av sykdommen. Deres forbigående og svært dynamiske natur begrenser imidlertid studiet av strukturen deres og kompliserer utviklingen av terapier som tar sikte på å blokkere dem.

I en tidligere studie fant forskerne at et lite molekyl, det bakterielle peptidet PSMα3, hemmer alfa-synuklein-aggregering ved å binde seg til oligomerer, blokkere fibrillering og undertrykke nevrotoksisitet. I denne studien bestemte de hvor, hvordan og når denne bindingen skjer i oligomerer, og identifiserte dermed en nøkkelregion for den strukturelle konverteringsprosessen assosiert med patogenesen til Parkinsons sykdom.

«Vi har identifisert en strukturell sekvens som er nødvendig for å omdanne oligomerer til fibriller, og dermed åpnet et nytt felt for utvikling av molekyler som er rettet mot oligomerer. Ved å bruke dette feltet kan vi designe nye molekyler som etterligner egenskapene til PSMα3 med mye større affinitet og potens», forklarer Ventura, direktør for forskningsgruppen for proteinfolding og konformasjonssykdommer ved IBB og koordinator for studien.

Ved å kombinere strukturelle, biofysiske og biokjemiske analyser, fant forskerne at PSMα3 virker ved å binde seg til den ene enden av alfa-synuklein (N-terminalen), som regulerer prosessen med å omdanne oligomerer til fibriller. Når peptidet er bundet, dekker det to små tilstøtende regioner av proteinet, P1 og P2, som har vist seg å være kritiske for denne patologiske overgangen.

«Denne regionen er et ideelt terapeutisk mål fordi den bare gjenkjennes av peptider når de er en del av oligomerer, slik at vi kan målrette aggregatene uten å påvirke den funksjonelle monomere formen av alfa-synuclein, som er essensiell for normal hjernefunksjon», sier Ventura.

Studien har også implikasjoner for bedre forståelse av de molekylære mekanismene bak den arvelige formen av Parkinsons sykdom. Denne formen, som vanligvis rammer folk i yngre alder, er ofte assosiert med mutasjoner lokalisert i P2-regionen av alfa-synuklein, slik som G51D-mutasjonen, som forårsaker en av de mest aggressive formene av sykdommen.

Forskerne viste at G51D-mutasjonen i den identifiserte kritiske regionen forårsaker konformasjonsfluktuasjoner som bremser omdannelsen av oligomerer til fibriller. Denne nedgangen fører til akkumulering av giftige, langlivede oligomerer som blir ineffektivt bearbeidet av molekylære chaperoner som forsøker å disaggregere dem.

«Oppdagelsen vår kan føre til utvikling av spesifikke peptider som kan målrette disse muterte formene av alfa-synuklein, og dermed til en personlig tilnærming til behandling for de som lider av den arvelige formen for Parkinsons sykdom. Vi jobber allerede med å utvikle disse molekylene», sier Ventura.