Undersøkelse av mekanismen for legemiddelutslett på huden

Selv om medisiner ofte hjelper pasienter med å kurere eller lindre tilstanden sin, lider millioner av mennesker over hele verden av uforutsigbare toksiske reaksjoner på medisiner hvert år. Spesielt utslett forårsaket av medisiner, som inkluderer symptomer som rødhet, blemmer og kløe i huden, er ganske vanlig.

Alvorlige legemiddelreaksjoner kan være livstruende og ha langvarige konsekvenser. Derfor er det å forstå hvordan og hvorfor legemiddelreaksjoner oppstår et viktig forskningsområde innen medisinsk vitenskap.

Tidligere studier har derfor identifisert spesifikke varianter av visse gener som potensielle årsaker til utslett fra legemidler. Forskere mener at gener som koder for humant leukocyttantigen (HLA), et protein som uttrykkes på overflaten av hvite blodlegemer og spiller en viktig rolle i immunsystemet, er involvert i utviklingen av utslett fra legemidler. Nåværende teorier kan imidlertid ikke forklare hvorfor HLA-relaterte utslett fra legemidler vanligvis forekommer på huden snarere enn i flere organer i kroppen.

For å løse dette kunnskapsgapet, utførte et forskerteam bestående av fakultetsmedlemmene Shigeki Aoki, Kousei Ito og Akira Kazaoka fra Chiba University Graduate School of Medical and Pharmaceutical Sciences en grundig studie av forholdet mellom HLA og legemiddelutslett. Funnene deres ble publisert i PNAS Nexus.

Forskerne utførte først en serie eksperimenter på musekeratinocytter, som er den viktigste celletypen som finnes i huden. Disse keratinocyttene ble modifisert til å uttrykke en spesifikk variant av HLA-genet kalt HLA-B57:01, som spesifikt binder seg til det antivirale legemidlet abakavir. Deretter bekreftet de disse resultatene i genetisk modifiserte mus som uttrykker HLA-B 57:01 og som ble eksponert for abakavir.

Forskerne fant at keratinocytter som uttrykte HLA-B*57:01 og ble eksponert for abakavir, viste stressresponser i endoplasmatisk retikulum (ER), som umiddelbar kalsiumfrigjøring i cytosolen og økt uttrykk av varmesjokkprotein 70 (HSP70). De observerte også økt cytokinproduksjon og migrasjon av immunceller. Eksponering for abakavir forårsaket feilfolding av HLA i ER, noe som førte til ER-stress.

Videre fant forskerne at stress i ER kan reduseres ved bruk av 4-fenylbutyrat (4-PB). Ved å eliminere dette stresset klarte de å undertrykke forekomsten av alvorlige symptomer på medikamentutslett. Denne nye kunnskapen kan danne grunnlaget for innovative behandlingsalternativer for medikamentutslett.

Men hvordan står denne nye informasjonen i kontrast til det som allerede var kjent om HLA?

«HLA-molekyler er en integrert del av immunforsvaret vårt, og presenterer vanligvis fremmede antigener for hvite blodlegemer, som evaluerer disse antigenene som selvstendige eller ikke-selvstendige. I denne etablerte rollen spiller HLA vanligvis en sekundær rolle», forklarer Dr. Aoki.

"Studien vår fremhever imidlertid en ny funksjon av HLA-molekylet i hudceller. Vi fant at en spesifikk HLA-genotype i keratinocytter kan gjenkjenne visse legemidler som fremmede, noe som utløser en stressrespons i endoplasmatisk retikulum."

Samlet sett avslører resultatene fra denne studien en ny rolle for HLA-proteiner i å oppdage og reagere på potensielle trusler i hudceller. Funksjonene deres kan dermed strekke seg langt utover å bare presentere antigener for immunsystemet. Dessuten, gitt at et individs HLA-variant kan bestemmes gjennom genetisk testing, kan denne studien bidra til å utvikle forebyggende tiltak og diagnostiske metoder mot alvorlige bivirkninger av legemidler.

Ifølge Dr. Aoki er dette i tråd med nåværende trender og retninger innen medisinsk vitenskap. «Om 10 år forventer vi å gå inn i æraen med det 'omfattende genomet', hvor personlig medisin basert på individuelle genomer vil bli standard praksis», kommenterer han.

«Basert på resultatene fra denne studien mener vi at en omfattende forståelse av mekanismen bak HLA-avhengige bivirkninger vil muliggjøre trygg medisinsk behandling, slik at pasienter unngår unødvendig lidelse på grunn av bivirkninger.»

Samlet sett kan fremtidig forskning på dette området minimere forekomsten av legemiddelutslag og redde folk fra potensielt dødelige bivirkninger.