Et perspektiv på den økende trusselen fra apekoppeviruset

I en artikkel publisert i Nature Microbiology oppsummerer og diskuterer Bernard Moss fra National Institute of Allergy and Infectious Diseases' Laboratory of Viral Diseases den tilgjengelige vitenskapelige kunnskapen om MPX-viruset, årsaken til den zoonotiske sykdommen kopper (tidligere kjent som «apekopper»). Gitt den plutselige og alarmerende globale økningen i prevalens (fra 38 rapporterte tilfeller mellom 1970–1979 til mer enn 91 000 tilfeller mellom 2022–2023) og den første rapporterte dokumentasjonen av seksuell overføring (primært blant menn som har sex med menn [MSM]), er sykdommen nå inkludert i Verdens helseorganisasjons (WHO) eksterne situasjonsrapport nr. 30, som fremhever behovet for å bedre forstå viruset for å bekjempe nye tilfeller.

Denne oversiktsstudien undersøker biologien og genetikken til MPXV, dens epidemiologi, potensielle dyrereservoarer, funksjonell genetikk og potensialet for å bruke dyremodeller i forskning for å begrense spredningen av sykdommen. Artikkelen fremhever mangelen på nåværende vitenskapelig kunnskap på dette området og behovet for ytterligere forskning for å belyse mekanismene for sykdomsinteraksjon med mennesker, med fokus på å tolke virkningsmekanismene til de tre kjente MPXV-typene (1, 2a og 2b).

Hva er MPXV, og hvorfor er leger bekymret for denne tilstanden?

Monkeypoxvirus (MPXV) er en zoonotisk sykdomsagens i koppevirusfamilien, som tilhører slekten Orthopoxvirus (underfamilie Chordopoxvirinae). Det er nært beslektet med variolavirus (VARV, som forårsaker kopper), kukoppevirus (CPXV) og ektomeliavirus (ECTV, som forårsaker gnagersykdommen musekopper). MPXV ble først isolert og beskrevet fra cynomolgusaper i fangenskap i 1958, og menneskelige infeksjoner ble identifisert i Sentral- og Vest-Afrika tidlig på 1970-tallet.

Selv om den ikke er like klinisk virulent som den nå utryddede koppesyken, er kopper kjent for sine symptomer som erytematøse hudlesjoner, høy feber, vesikulopustulære utslett og lymfadenopati. Dødeligheten for sykdommen er rapportert å variere fra <3,6 % (Vest-Afrika) til ~10,6 % (Sentral-Afrika). Alarmerende nok har antallet rapporterte koppetilfeller økt dramatisk, fra 38 tilfeller mellom 1970-79 til over 91 000 tilfeller mellom 2022-23. Sykdommen, som tidligere var begrenset til Sentral- og Vest-Afrika, er nå identifisert i Storbritannia, Israel, USA, Singapore og (per november 2023) 111 land over hele verden.

Økende global prevalens, påvisning av menneske-til-menneske-smitte og økende global dødelighet (167 bekreftede dødsfall mellom 2022-23) har fått Verdens helseorganisasjon (WHO) til å erklære MPXV som en "folkehelsekrise av internasjonal bekymring" og inkludere den i rapport om den eksterne situasjonen nr. 30. Dessverre, til tross for sykdommens lange historie, er forskning på MPXV fortsatt lite. Denne gjennomgangen tar sikte på å syntetisere, samle og diskutere tilgjengelig vitenskapelig litteratur om epidemiologien til de tre kjente MPXV-kladene for å gi klinikere og beslutningstakere den informasjonen som trengs for å begrense spredningen av sykdommen og potensielt oppnå utryddelse på samme måte som kopper.

Biologi, genetikk og funksjonell genetikk MPXV

Som alle andre koppevirus er MPXV et stort, dobbelttrådet DNA-virus som bruker cytoplasmaet til sine (vanligvis pattedyr-) vertsceller for overlevelse og replikasjon. Gitt mangelen på MPXV-spesifikke studier, er mye av vår forståelse av MPXV-biologi basert på observasjoner av biologien, epidemiologien og funksjonell genetikk til vaksineviruset (VACV). Kort fortalt binder viruset seg først til en vertscelle, smelter sammen med cellemembranene og frigjør deretter kjernen sin i cellecytoplasmaet. Denne frigjøringen utløser transkripsjonen av virale mRNA-er, som koder for 1. Enzymer for replikasjon av viralt genom, 2. Intermediære transkripsjons-mRNA-er, og 3. Overflateproteiner for immununngåelse og forsvar hos verten.

«Virusutviklingshastigheten bestemmes primært av mutasjonsraten. DNA-polymerasen som korrekturleser koppeviruset har en lav feilrate, og analyser av VARV hos mennesker og MPXV hos sjimpanser indikerer henholdsvis 1 × 10−5 og 2 × 10−6 nukleotidsubstitusjoner per sted per år. Denne raten er betydelig lavere enn de 0,8–2,38 × 10−3 og 2 × 10−3 nukleotidsubstitusjonene per sted per år som er estimert for henholdsvis SARS-CoV-223 og influensavirus24. In vitro-studier tyder på at forbigående genduplikasjoner (kjent som trekkspillmodellen) kan gå forut for ytterligere mutasjonshendelser i ortopokkevirus, noe som muliggjør akselerert tilpasning til vertens antivirale forsvar.»

Nyere genetiske studier har vist at den tidligere antatte enkeltstående MPXV-stammen faktisk består av tre klader – klade 1, som hovedsakelig finnes i sentralafrikanske land, og kladene 2a og 2b, som hovedsakelig finnes i Vest-Afrika. Genomiske forskjeller mellom kladene varierer fra 4–5 % (klade 1 vs. kladene 2a/2b) og ~2 % mellom kladene 2a og 2b.

"De fleste forskjellene mellom klader er ikke-synonyme nukleotidpolymorfismer og kan potensielt påvirke replikasjon eller vertsinteraksjon. Imidlertid ser nesten alle gener i klader I, IIa og IIb ut til å være intakte, noe som indikeres av den konserverte lengden på vertsinteraksjonsgener."

Funksjonelle genetiske studier har vist at delesjoner reduserer virusreplikasjon betydelig i ikke-menneskelige primatmodeller (NHP), men dette vitenskapsområdet er fortsatt i sin spede begynnelse, og mer forskning er nødvendig før genetiske intervensjoner kan brukes til å bekjempe MPXV.

Epidemiologi og dyrereservoarer

Før de nylige globale utbruddene i 2018–19 og 2022–23 var tilfeller av MPOX i stor grad begrenset til Sentral- og Vest-Afrika. På grunn av sivile konflikter i regionen, mangel på medisinske testfasiliteter i avsidesliggende landlige områder og feilaktig identifisering av MPOX som kopper før den er utryddet, antas estimatene for MPOX-prevalensen å være undervurdert.

«Rapportering av tilfeller, som er påkrevd i Den demokratiske republikken Kongo, men ikke bekreftet, viste en oppadgående trend i tilfeller: fra 38 i 1970–1979 til 18 788 i 2010–2019 og 6 216 i 2020. Fra 1. januar til 12. november 2023 ble 12 569 tilfeller rapportert. Færre tilfeller har blitt rapportert i andre sentralafrikanske land, inkludert Den sentralafrikanske republikk, Kamerun, Kongo, Gabon og Sør-Sudan, hvor rapportering ikke er obligatorisk. Primær zoonotisk infeksjon antas å forekomme gjennom jakt, bearbeiding eller konsum av ville dyr i tropiske skoger.»

Dyrereservoarer regnes som den vanligste ruten for MPXV-smitte, med menn som har sex med menn (MSM) som den nest vanligste. Selv om asiatiske aper i fangenskap var kilden til den første identifiserte MPXV-en, har studier av ville aper ikke klart å identifisere infiserte populasjoner i Asia. I motsetning til dette er store populasjoner av gnagere (vanligvis arboreale), aper og flaggermus infisert med sykdommen funnet i lavlandet i Sentral- og Vest-Afrika. Den høyeste prevalensen er funnet hos gnagere av slektene Funisciuris og Heliosciuris, som regnes som de viktigste zoonotiske reservoarene for sykdommen.

Til tross for at det har gått flere tiår siden MPXV ble oppdaget, er vår kunnskap om sykdommen og dens virusmekanismer fortsatt sørgelig mangelfull. Fremtidig forskning på MPXVs biologi, spesielt dens immununnvikelse og interaksjoner med verten, vil kunne bidra til å begrense overføringen, spesielt i Afrika.

«Mer rettferdig fordeling av vaksiner og behandlinger, en bedre forståelse av MPXV-epidemiologi, identifisering av dyrereservoarer av MPXV som kan overføre MPXV til mennesker, og en bedre forståelse av menneske-til-menneske-smitte er nødvendig hvis vi skal håndtere eller til og med forhindre fremtidige MPXV-utbrudd bedre.»