Feilfoldede proteiner knyttet til Alzheimers og demens funnet å være større enn tidligere antatt

I flere tiår har Alzheimersforskningen fokusert på kampen mellom amyloid A-beta og tau, som begge kan drepe nevroner og forstyrre hjernens evne til å fungere. Men ny forskning tyder på at disse klebrige plakkene i hjernen kanskje ikke virker alene.

Forskere ved Johns Hopkins University har identifisert mer enn 200 typer feilfoldede proteiner hos rotter som kan være knyttet til aldersrelatert kognitiv nedgang.

Disse oppdagelsene kan bane vei for oppdagelsen av nye terapeutiske mål og behandlinger hos mennesker som kan lette lidelsen til de millioner av mennesker over 65 år som lider av Alzheimers sykdom, demens eller andre sykdommer som frarøver dem hukommelse og uavhengighet når de blir eldre.

«Amyloider er klumper av misdannede proteiner. De er store, stygge og lette å se under et mikroskop, så det er ingen overraskelse at de tiltrekker seg oppmerksomheten vår. Men vi ser hundrevis av proteiner som er feilfoldet på måter som ikke danner amyloidklumper, og likevel ser de ut til å påvirke hjernefunksjonen», sa Stephen Fried, en assisterende professor i kjemi og en proteinforsker som studerer hvordan molekyler i hjernen endrer seg med alderen.

«Forskningen vår viser at amyloider bare er toppen av isfjellet.»

Resultatene ble publisert i tidsskriftet Science Advances.

For å forstå de molekylære forskjellene mellom aldrende hjerner som fortsatt er mentalt skarpe og de som er i tilbakegang, studerte Fried og teamet hans 17 to år gamle rotter oppdratt i samme koloni. Syv rotter presterte dårlig på hukommelses- og problemløsningstester og ble ansett som kognitivt svekkede, mens 10 presterte like bra som seks måneder gamle rotter.

Forskerne målte deretter mer enn 2500 typer proteiner i hippocampus, en del av hjernen som er assosiert med romlig læring og hukommelse.

For første gang klarte forskere å bestemme om individuelle proteiner var misdannede eller feilfoldede for et stort antall proteiner, slik at forskerne kunne bestemme hvilke proteiner som var feilfoldet hos alle rotter og assosiert med aldring generelt, og hvilke som bare var feilfoldet hos kognitivt svekkede rotter.

Mer enn 200 proteiner var misdannet hos kognitivt svekkede rotter, men beholdt formen sin hos kognitivt friske rotter. Forskerne sier at funn tyder på at noen av disse proteinene bidrar til kognitiv nedgang.

Feilfoldede proteiner kan ikke utføre oppgavene som trengs for at en celle skal fungere ordentlig, så cellene har et naturlig overvåkingssystem som identifiserer og ødelegger disse «slemme» proteinene. Forskere trodde tidligere at feilfoldede proteiner – nærmere bestemt A-beta og tau – bare forårsaket problemer når de klumper seg sammen til amyloider.

«Vi tror det finnes mange proteiner som kan folde seg feil, ikke danne amyloid, og fortsatt være problematiske», sa Fried. «Og det tyder på at disse misdannede proteinene på en eller annen måte unnslipper dette overvåkingssystemet i cellen.»

Imidlertid er det fortsatt et mysterium nøyaktig hvordan disse feilfoldede proteinene unnslipper cellens «sikkerhetssystem».

Teamet planlegger deretter å studere de deformerte proteinene under høyoppløselige mikroskoper for å få et mer detaljert bilde av hvordan deformasjonene deres ser ut på molekylært nivå.

«Mange av oss har opplevd at en av våre nærmeste eller slektninger har blitt mindre i stand til å utføre hverdagsoppgaver som krever kognitiv evne», sa Fried.

«Å forstå hva som fysisk skjer i hjernen kan føre til bedre behandlinger og forebygging.»