Kan «kvaliteten» på β-celler avgjøre om du utvikler diabetes?

Hvis det virker som om flere og flere du kjenner sliter med diabetes, har du rett. Diabetesepidemien kalles ikke en epidemi uten grunn: Ifølge American Diabetes Association hadde mer enn 10 % av den amerikanske befolkningen – omtrent 38,4 millioner mennesker – diabetes i 2021, og ytterligere 1,2 millioner mennesker fikk diagnosen hvert år.

Type 2-diabetes utvikler seg når kroppen blir resistent mot insulin, et hormon som bidrar til å regulere blodsukkernivået. Insulin produseres av β-cellene i bukspyttkjertelen, og ved type 2-diabetes øker de insulinproduksjonen i et forsøk på å normalisere sukkernivået, men selv dette er ikke nok, og β-cellene blir til slutt utmattet. På grunn av deres nøkkelrolle bestemmer den funksjonelle massen til β-cellene – det vil si deres totale antall og evne til å fungere – risikoen for å utvikle diabetes.

Imidlertid er ikke β-celler ensartede selv hos samme person – de er delt inn i undertyper, som hver har forskjellig sekretorisk aktivitet, overlevelse og evne til å dele seg. Med andre ord har hver β-cellesubtype et ulikt «kondisjonsnivå» – og jo høyere det er, desto bedre. Etter hvert som diabetes utvikler seg, endres andelene av noen β-cellesubtyper. Men hovedspørsmålet gjenstår: endrer diabetes sammensetningen og tilstanden til β-celler, eller er det disse endringene som fører til sykdommen?

Det er her forskerne Guoqiang Gu, Emily Hodges og Ken Lau fra Vanderbilt University kommer inn i bildet. Deres nylige arbeid, publisert i tidsskriftet Nature Communications, er et skritt mot å forstå om den funksjonelle massen til β-celler kan økes for å redusere risikoen for type 2-diabetes. Gu og Lau er professorer i celle- og utviklingsbiologi, og Hodges er assisterende professor i biokjemi.

Det er ikke lett å studere β-cellesubtyper. Den vanligste metoden som brukes er «terminal analyse av prøver på enkeltcellenivå», som betyr at forskere bare kan studere spesifikke β-celler én gang – og bare når de er fullt utviklede. Dette lar oss ikke spore utviklingen av den samme cellesubtypen på forskjellige stadier: differensiering, modning, deling, aldring, død osv. Evnen til å observere dem på alle stadier ville gi en bedre forståelse av hvordan cellenes tilstand endrer seg over tid eller under forskjellige fysiologiske forhold.

For å overvinne denne begrensningen utviklet Gu, Hodges og Lau en metode for å permanent merke stamceller som gir opphav til β-celler med forskjellige kombinasjoner av genuttrykk. Disse merkelappene tillot forskerne å spore de samme β-cellesubtypene på forskjellige utviklingsstadier og svare på grunnleggende spørsmål med større sikkerhet.

Forskningen deres ga tre hovedfunn:

1. Stamceller som danner β-celler med forskjellige genetiske markører i museembryoer gir opphav til β-cellesubtyper med ulik grad av «fitness» hos voksne mus. Dette bidrar til å forstå hvordan subtypene dannes og hvordan denne prosessen kan manipuleres i fremtiden for å øke andelen «friske» β-celler og redusere risikoen for diabetes.
2. Kostholdet til hunnmus under drektighet påvirker direkte forholdet mellom høytfungerende og lavtfungerende β-celler hos avkommet. Hvis for eksempel moren får et fettrikt kosthold og er overvektig, har avkommet færre glukosefølsomme β-celler. Denne modellen bekrefter at mors overvekt øker risikoen for diabetes hos avkommet. Dette gir leger og forskere en bedre forståelse av arvelighetens og mors helses rolle.
3. β-cellesubtypene som er identifisert hos mus har analoger i den menneskelige bukspyttkjertelen. Dessuten er subtypen som har størst kondisjon hos mennesker redusert hos pasienter med type 2 diabetes. Selv om ikke alle dyrefunn er direkte anvendelige på mennesker, tyder resultatene på at musemodeller kan være nyttige for å forstå menneskelig biologi og diabetes.

Forskerne planlegger nå å studere nøyaktig hvordan epigenetiske mønstre (de nevnte genuttrykksmarkørene) dannes og vedlikeholdes i forskjellige β-cellesubtyper, og hvordan forstyrrelsen av disse påvirker cellefunksjonen.

«Med denne og annen forskning kan det i fremtiden være mulig å utvikle et kosttilskudd for gravide som reduserer risikoen for diabetes hos barnet», sier Gu.

Andre viktige spørsmål gjenstår: er det for eksempel mulig å forbedre den funksjonelle kvaliteten til β-lignende celler avledet fra humane embryonale stamceller ved å modulere DNA-metylering (en av de epigenetiske markørene)? I så fall, kan slike β-celler brukes i transplantasjonsterapi, der pasienter med type 2-diabetes transplanteres med β-celler med høy kondisjon?

Svarene på disse spørsmålene gjenstår å finne.