Hvordan barns immunsystem «lærer» å gjenkjenne streptokokker A – og hva det betyr for en fremtidig vaksine

Streptococcus pyogenes – den nevnte gruppe A-streptokokken – virker som en harmløs følgesvenn for forkjølelse, men den er ansvarlig for betennelse i mandlene, impetigo (pyoderma), skarlagensfeber og, i alvorlige tilfeller, revmatisk hjertesykdom. Den er forbundet med omtrent en halv million dødsfall hvert år, med hovedbyrden på lav- og mellominntektsland. En vaksine kan radikalt endre bildet, men det er et grunnleggende spørsmål på vei: hvilket naturlig forsvar dannes i det hele tatt hos mennesker, og hva er det bakteriene «målretter seg mot»?

Et forskerteam i Gambia besvarte dette spørsmålet på den mest mulig «live» måten: de observerte familier i et år, og tok regelmessig hals- og hudprøver, samt blodprøver – fra nyfødte til eldre. Resultatet er en sjelden «film» i detalj om hvordan humoral immunitet (antistoffer) bygges opp hos mennesker når de kommer i kontakt med bakteriene, og hvilke antistoffer som er forbundet med reell beskyttelse mot nye infeksjonsepisoder. Studien ble publisert i tidsskriftet Nature Medicine.

Hva ble egentlig studert?

Forskerne så på antistoffer mot to klasser av bakterielle mål:

1. Konserverte antigener er regioner som er felles for mange stammer:

• SLO (streptolysin O): et giftstoff som ødelegger blodceller.
• SpyCEP: Et enzym som «kutter» signalmolekyler (som IL-8), og hindrer immunceller i å ankomme infeksjonsstedet.
• SpyAD: Et multifunksjonelt protein som er viktig for bakteriell feste og deling.
• GAC: gruppekarbohydrat på overflaten av streptokokker.

I tillegg ble DNaseB målt, ofte som et «fyrtårn» for nylig kontakt med bakterier.

2. M-proteinet er det mest «immunogene» på overflaten av S. pyogenes. Spissen varierer mye fra stamme til stamme (det finnes hundrevis av dem, derav «emm-typene»). Antistoffer mot det er vanligvis typespesifikke: de treffer «sin» type veldig bra, men er verre mot andre.

Samtidig ble det utført funksjonstester: gjør serum med et høyt nivå av disse antistoffene virkelig noe – blokkerer giftstoffet, forstyrrer enzymet, hjelper immunceller med å «spise» bakterier.

Design: fra fødesykehus til hage

• Mor-spedbarn-kohorten (94 par): mors- og navlestrengsblod ved fødselen, deretter flere punkter i løpet av barnets første leveår.
• Husholdninger (SpyCATS): 442 personer i 44 familier, månedlige besøk pluss uplanlagte besøk for symptomer. Over 13 måneder: 108 sykdomsepisoder (for det meste pyodermi) og 90 episoder med bærerskap (bakterier tilstede, ingen symptomer).

Dette er viktig: i Gambia er pyodermi og bærerskap ikke uvanlig, barn kommer ofte i kontakt med forskjellige stammer ganske tidlig.

Det mest interessante – punkt for punkt

1) Maternale antistoffer er tilstede... og forsvinner raskt

Gjennom morkaken får spedbarn ganske gode nivåer av IgG mot SLO/SpyAD/SpyCEP (og enda verre mot karbohydratet GAC). Men i løpet av de første månedene avtar disse antistoffene. Innen 9–11 måneder opplever omtrent hvert fjerde barn (23 %) et serologisk «hopp» – et sikkert tegn på deres første kontakt med bakteriene og begynnelsen på dannelsen av deres egen beskyttelse.

2) Antistofføkninger er sterkest hos barn <2 år

Og dette er etter eventuelle hendelser: betennelse i mandlene, pyodermi og til og med asymptomatisk bæring - både i svelget og på huden. Det er logisk: jo lavere "base"-linjen er, desto høyere er "bølgen" etter møte med antigenet.

3) Viktigste funn: Høye nivåer av antistoffer mot SLO, SpyAD og SpyCEP er assosiert med lavere risiko for nye hendelser.

Forfatterne viste nøye at hvis IgG-nivået for disse tre konservative antigenene er over en viss terskel, er sjansen for at en kulturbekreftet episode (sykdom eller bærerskap) vil oppstå i løpet av de kommende ukene lavere. Og effekten vedvarte selv om vi tok hensyn til alder, kjønn, familiestørrelse og... nivåer av antistoffer mot M-proteinet.

Oversettelse til mennesker: antistoffer mot vanlige mål for stammer er ikke bare en pen graf. De er egentlig knyttet til praktisk beskyttelse.

Dessuten, hvis flere av disse antistoffene var høye samtidig, så beskyttelsen sterkere ut – som lag med rustning.

4) «Fungerer» disse antistoffene faktisk?

Ja. Der hvor den "bindende" IgG-en var høyere:

• serumet var bedre til å undertrykke hemolyse fra SLO-toksinet,
• sterkere forstyrret SpyCEP-enzymets evne til å "kutte" IL-8,
• betydelig økt opsonifagocytose (immunceller «pakker» lettere mål) – både med partikler og med hele emm1- bakterier.

5) Hva med antistoffer mot M-protein?

De vokser også etter hendelser – men som forventet sterkere til «sin» type (homolog), svakere til «slektninger» innenfor klyngen, og nesten ikke i det hele tatt til «utlendinger». Høyere «klyngerelevante» antistoffer mot M-proteinet var også assosiert med en reduksjon i risiko. Men – og dette er viktig – selv om man tok hensyn til anti-M, forble forbindelsen mellom beskyttelse og antistoffer mot SLO/SpyAD/SpyCEP uavhengig.

Hvorfor dette er et stort skritt for vaksinen

Det finnes to hovedstrategier:

• Multivalente vaksiner oppå M-proteinet: gir en «cocktail» av de vanligste emm-typene og håper på kryssbeskyttelse innenfor «klyngene». Problemet er at i land som Gambia er stammene ekstremt mangfoldige, og det er vanskelig å komme «i toppen».
• Vaksiner mot konservative antigener (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC, etc.): teoretisk sett en «bred paraply» mot mange stammer.

Det nye med denne studien er at den har blitt vist i virkeligheten: høye nivåer av antistoffer mot SLO/SpyAD/SpyCEP handler om beskyttelse. Ikke bare hos mus og i et reagensrør. Dette er et alvorlig argument for å inkludere disse målene i kandidatvaksiner, spesielt for regioner med en broket "dyrehage" av emm-typer.

Når skal man vaksinere?

Dataene antyder to scenarier:

• Tidlig: Innen 11 måneder har en betydelig andel barn allerede blitt kjent med streptokokker, og innen 2 år skjer det en kraftig "tuning" av immunforsvaret. Tidlig vaksinasjon kan avskjære primære og gjentatte episoder som kan "forebygge" farlige autoimmune konsekvenser (revmatisme).
• Og senere er det nyttig: selv tenåringer og voksne har ikke alle antistoffer mot konservative antigener "på samme nivå", så boostereffekten av vaksinen er heller ikke overflødig.

Den nøyaktige aldersspesifikke strategien bør bestemmes av kliniske studier og sykdomsbyrdemodellering.

Hva med pyoderma versus betennelse i mandlene?

Forskerne så det sterkeste beskyttelsessignalet for bæring i svelget. For hudepisoder kan bidraget fra miljøet (mikrotraumer i huden, hygiene, varme/fuktighet) "rope ned" rollen til antistoffer. Dette er viktig for studieplanlegging: endepunktene er faryngitt og pyodermi, men man bør ikke forvente samme effekt.

Begrensninger for ikke å overvurdere

• Kulturen er mindre sensitiv enn PCR: noen episoder kan ha blitt oversett.
• Et månedlig besøksintervall fanger ikke opp korte utbrudd av bæring.
• Tester for noen M-peptider hadde begrenset spesifisitet (forfatterne utførte sensitive analyser for å ta hensyn til dette).
• Det var ikke nok makt til å skille «beskyttelsestersklene» for sykdommen og bærertilstanden.

Funnene er imidlertid robuste fordi:

• Analysen ble utført på mange tidspunkter i løpet av året,
• funksjonstester ble brukt (ikke bare "Indiax-antistoffer"),
• Alder, kjønn, familiestørrelse og anti-M-nivåer ble tatt i betraktning.

Hva skjer nå?

• Forsøk på SLO/SpyAD/SpyCEP (og muligens GAC)-vaksiner i land med høy belastning – inkludert hos barn under 2 år.
• Standardisering av serologiske tester slik at «beskyttelsesterskler» kan sammenlignes mellom sentre.
• Lengre kohortobservasjoner for å forstå varigheten av beskyttelsen og dens sammenheng med spesifikke kliniske endepunkter (angina, pyodermi, revmatisme).

Det viktigste i ett avsnitt

I svært endemiske miljøer blir barn utsatt for streptokokk A svært tidlig og ofte. De sterkeste antistoffresponsene er hos spedbarn under 2 år. Høye nivåer av antistoffer mot SLO, SpyAD og SpyCEP hos mennesker er assosiert med lavere risiko for nye infeksjonsepisoder, og disse antistoffene «fungerer» funksjonelt. Dette er et sterkt argument for vaksinestrategier som retter seg mot konserverte antigener (i tillegg til M-protein) og for å vurdere tidlig vaksinasjonsalder.