Gener og alder avslører nye bevis for kognitiv variasjon

En nylig publisert studie i Nature Medicine undersøker effekten av spesifikke gener og alder på kognitiv evne. Forskerne diskuterer den potensielle nytten av funnene deres for å lage kognitivt og genotypisk stratifiserte kohorter for fremtidige epidemiologiske og intervensjonsstudier.

Nåværende estimater antyder at opptil 140 millioner mennesker kan utvikle demens innen 2050, til tross for utviklingen av nye behandlinger.

Mange nye legemidler som er godkjent for behandling av nevrodegenerative sykdommer testes først på personer med avanserte og irreversible stadier av sykdommen, noe som ofte resulterer i begrenset effektivitet av disse terapiene. Derfor kan forbedring av dagens forståelse av prekliniske og tidlige stadier av nevrodegenerasjon bidra til å vurdere effektiviteten av nye behandlinger for å forhindre ytterligere nevrodegenerasjon og gjenopprette pasienters livskvalitet.

Dette motiverte den nåværende studien, som inkluderte personer som kunne følges over lange perioder for å finne ut av utviklingen av demens og muligens effekten av legemidler på den.

Alle studiedeltakerne var fra National Institute for Health and Care Research (NIHR) i England, som opprinnelig ble opprettet som en database med frivillige for eksperimentell medisin og kliniske studier.

Både genotyper og fenotyper var tilgjengelige for alle studiedeltakerne, og majoriteten av dem var friske ved baseline. For dette formålet ble Genes and Cognition (G&C)-kohorten, som består av over 21 000 deltakere innenfor NIHR BioResource, identifisert for målrettet identifisering.

Den nåværende studien undersøkte endringer i kognitiv ytelse (fenotype) med alder, tilhørende genotyper og demografisk og sosioøkonomisk informasjon. Studien inkluderte elleve kognitive tester på tvers av flere domener, samt to nye mål på kognitiv evne, betegnet G6 og G4.

G4 er et sammendragsmål som inkluderer korttidshukommelse, flytende og krystallisert intelligens, mens G6 er et mål som oppsummerer reaksjonstid, oppmerksomhet, informasjonsbehandlingshastighet og eksekutive funksjoner. Den genetiske bakgrunnen for begge målene ble brukt til å identifisere nye genetiske loki som påvirker kognitiv status gjennom hele levetiden.

Resultatene av studien viste at alle 13 parametere var positivt korrelert med hverandre, bortsett fra vokabular (VY), som viste både positive og negative korrelasjoner.

Studieresultatene ble justert for typen enhet som ble brukt, noe som ellers ville ha påvirket testresultatene. Fremtidige studier bør imidlertid også ta hensyn til at enhetstypen varierer etter alder, sosioøkonomisk status og utdanningsstatus, noe som bidrar til ulike fenotyper.

Kognitiv ytelse avtok med alderen i alle tester unntatt VY, som økte med alderen. Dette funnet motsier tidligere studier som rapporterte en nedgang i VY hos personer over 60 år.

Kjønn forklarte 0,1–1,33 % av variasjonen i kognitiv ytelse, noe som indikerer at begge kjønn opplever lignende typer og grader av kognitiv nedgang over tid. G4 og G6 forklarte mesteparten av variasjonen i hver test.

De to gruppene med lavest utdanning presterte dårligst, med en lineær fordeling mellom utdanning og kognitiv evne. Tilstedeværelsen av deprivasjon var negativt relatert til kognitiv ytelse på nesten alle tester.

Apolipoprotein E (APOE)-genotypen, som det var tilgjengelig data for fra nesten 10 000 deltakere, korrelerte ikke med fenotype i noen av testene. Tilnærmingen med Alzheimers sykdom polygen risikoskåre (AD-PRS) viste ingen signifikant effekt på kognitiv ytelse.

Genotype-fenotype-korrelasjoner var sterkere enn fenotypiske korrelasjoner. Dessuten varierte fenotypens arvelighet fra 0,06 til 0,28, noe som var likt tidligere studier.

Funksjonell kartlegging av G4-assosierte gener identifiserte gener involvert i mikroglia-medierte immunologiske veier i kognitiv svikt hos eldre voksne. For G6 var glykogenforgreningsenzym 1 (GBE1), som er involvert i glykogenmetabolisme, assosiert med kognitiv ytelse, noe som tyder på dets rolle i generell kognitiv evne.

Genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS) identifiserte flere nye loci, hvorav ett forklarte 185 ganger mer variasjon i G4 sammenlignet med APOE. En sterk genetisk korrelasjon ble også funnet mellom IQ og G4 og G6.

Domenet for flytende og krystallisert intelligens kan være en bedre markør for fremtidig utdanningssuksess, ettersom G4 hadde en mer enn dobbelt genetisk korrelasjon med utdanningsresultater sammenlignet med G6. Det er viktig å merke seg at G4 og G6 ikke viste sterke korrelasjoner med Alzheimers sykdom (AD), noe som indikerer at normal kognisjon og AD har forskjellige genetiske faktorer.

Konklusjoner Den nåværende studien brukte flere verktøy for å skille mellom genetiske mekanismer for normal kognisjon og mekanismer for nevrodegenerasjon. Å gjenkjenne disse distinkte mekanismene er nødvendig for å identifisere molekylære mål for å forhindre eller lindre aldersrelatert kognitiv nedgang.

Alle studiedeltakerne var hvite europeere, noe som begrenser generaliserbarheten av resultatene. Videre vurderte ikke den nåværende studien alle kognitive domener.

Fremtidige studier er nødvendige for å utføre funksjonell kartlegging av G4-relaterte gener. Dette er imidlertid en ekstremt utfordrende oppgave fordi dyrs kognisjon ikke gjenspeiler endringer i normal menneskelig kognisjon med alderen.

Vi gjentar for tiden kognitiv profilering av alle deltakere for å bestemme kognitive baner over tid, utvider den til å inkludere mer mangfoldige etniske grupper, og gjennomfører long-read genomsekvensering for å berike den potensielle utfordringen for både akademiske og industrielle forskere.